第三节 三唑类
▶氟康唑（Fluconazole）
·商品名·大扶康，三维康，帅克风，罗瑞，弘旭光，氟康力，维可衡，依利康。
·药理作用·本品属三唑类抗真菌药，抗真菌谱广，对白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌等假丝酵母菌具有良好抗菌作用，但克柔假丝酵母菌的大多数菌株对本品呈现耐药，本品对光滑假丝酵母菌的作用亦较差，抑菌率约60%。本品对隐球菌属亦具良好作用，曲霉属对本品多数耐药。本品对球孢子菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌亦具抗菌作用。本品的体外抗菌活性低于酮康唑，但其体内抗菌活性明显高于体外。
·药代动力学·口服吸收良好，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。空腹口服约可吸收给药量的90%。单次口服100 mg，平均Cmax为4.5～8 mg/L。Vd接近于体内水分总量。血浆蛋白结合率低（11%～12%），在体内广泛分布于皮肤及各种组织体液中，尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍；唾液、痰、水疱液、指甲中与血药浓度接近；脑膜炎症时，CSF中的浓度可达血药浓度的54%～85%。少量在肝脏代谢，主要自肾脏排泄，以原型自尿液中排出给药量的80%以上。血浆消除t1/2为27～37 h，肾功能减退时明显延长。血液透析或腹膜透析可部分清除。
·适应证·可用于以下疾病的治疗。①念珠菌病：口咽部和食管念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外阴阴道炎。②隐球菌病：治疗脑膜炎以外的隐球菌病或治疗隐球菌脑膜炎时，作为两性霉素B联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗药物。③皮肤真菌病包括体癣、手癣、足癣、花斑癣、头癣、指（趾）甲癣等皮肤真菌感染。④球孢子菌病。⑤接受化疗、放疗和免疫抑制治疗患者（包括AIDS患者）的预防用药。⑥可替代伊曲康唑用于芽生菌病和组织胞浆菌病的治疗。
·用法用量·口服或静脉滴注。①播散性念珠菌病：首次剂量0.4 g，以后每次0.2 g，每日1次，持续4周，症状缓解后至少持续2周。②食管念珠菌病：首次剂量0.2 g，以后每次0.1 g，每日1次，持续至少3周，症状缓解后至少持续2周。根据治疗反应，也可加大剂量至每次0.4 g，每日1次。③口咽部念珠菌病：首次剂量0.2 g，以后每次0.1 g，每日1次，疗程至少2周。④念珠菌外阴阴道炎：单剂量0.15 g。⑤隐球菌脑膜炎：每次0.4 g，每日1次，直至病情明显好转，然后每次0.2～0.4 g，每日1次，用至CSF病原培养转阴后至少10～12周；或每次0.4 g，每日2次，连续2d，然后每次0.4 g，每日1次，疗程同前述。
·制剂·片剂：每片50 mg、100 mg、150 mg。胶囊：每粒50 mg、100 mg、150 mg。注射液：每支0.025 g、0.05 g、0.1 g、0.2 g、0.4 g。
·注意事项·①对氟康唑或其他吡咯类药有过敏史者和孕妇禁用。②需定期监测肝、肾功能，肝、肾功能减退者需减量应用。③长期预防用药可致耐药菌产生，应避免无指征预防用药。④不推荐用于6个月以下的婴儿；老年患者须根据肌酐清除率调整剂量。⑤本品可分泌至乳汁中，不推荐用于哺乳期妇女，必须使用时应停止授乳。⑥本品抑制CYP3A4和CYP2C19，与由这两个酶代谢的药物存在相互作用。
▶伊曲康唑（Itraconazole）
·商品名·斯皮仁诺，易启康，美扶，伊康唑。
·药理作用·本品系通过干扰细胞色素P450的活性，从而抑制真菌的细胞膜主要成分麦角固醇的合成，从而损伤真菌细胞膜和改变其通透性，至细胞内重要物质外漏而使真菌死亡。本品在体外对皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉菌、白假丝酵母菌和新型隐球酵母菌均具抗菌活性。对申克孢子丝菌、毛发癣菌属、克柔假丝酵母菌和其他非白假丝酵母菌的抗菌活性差异大。动物实验显示本品对皮炎芽生菌、杜氏组织胞浆菌、烟曲霉、粗球孢子菌、新型隐球菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和毛发癣菌的感染具有抑制作用。
·药代动力学·本品胶囊剂口服吸收甚差，在酸性环境中吸收增加；与食物同时服用，吸收量增多。单次空腹或餐后口服100 mg后，Cmax分别为0.038 mg/L和0.13 mg/L。单次给药后本品的t1/2为15～20 h，多次给药后可延长至30～40 h。伊曲康唑口服液的吸收较胶囊剂有所改善，绝对生物利用度为55%。空腹服用可达最高血药浓度，餐后服用吸收减少，因此口服液不宜与食物同服。健康志愿者口服该药溶液（空腹）或胶囊（进食）200 mg的平均Cmax分别为（0.142±0.065）mg/L和（0.239±0.085）mg/L。健康志愿者空腹口服该药口服液每日200 mg，每日2次，15 d后达稳态血药浓度时Cmax为（2.282±0.514）mg/L。多次给药后t1/2为（39.7±13）h。伊曲康唑注射液在HIV感染患者静脉滴注200 mg，每日2次，共2d，然后200 mg，每日1次，在第四剂量时到达稳态血药浓度，Cmax为（2.86±0.87）mg/L。本品血浆蛋白结合率为99.8%，在肺脏、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的浓度为血药浓度的2～3倍，在CSF中浓度甚低。在体内主要通过肝脏CYP3A4酶代谢为多种代谢物，主要为羟基伊曲康唑，其抗真菌活性与伊曲康唑相似。本品以原型自粪便中排泄给药量的3%～18%，小于0.03%的给药量以药物原型自尿液排出，给药量的40%自尿液中以无活性的代谢物形式排出。伊曲康唑静脉注射液中含赋形剂羟丙基β-环糊精，80%～90%的羟丙基β-环糊精自肾脏清除。肌酐清除率＜30 mg/min的患者不可使用伊曲康唑注射液，但可用口服制剂。肝硬化患者应用本品胶囊剂100 mg后，平均Cmax较健康者下降47%，消除t1/2增加2倍。血液透析和腹膜透析对本品药代动力学影响不明显。
·适应证·①胶囊剂。适用于治疗肺部及肺外芽生菌病；组织胞浆菌病；以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的肺部及肺外曲霉病；皮肤真菌所致的足趾和（或）手指甲癣。②口服液。适用于中性粒细胞缺乏伴发热患者经广谱抗生素治疗无效，高度怀疑真菌感染的经验治疗，应先用注射液滴注后继以口服液治疗；口咽部和食管念珠菌病的治疗。③注射剂。适用于中性粒细胞缺乏伴发热患者经广谱抗生素治疗无效，高度怀疑真菌感染的经验治疗；肺部及肺外芽生菌病；组织胞浆菌病以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的肺部及肺外曲霉病。
·用法用量·①胶囊剂：成人每日200～400 mg口服，剂量超过200 mg时分2次给药。②口服液：每日100～200 mg口服。③注射剂：每次200 mg，每日2次，2d后减为每日200 mg，静脉滴注。静脉用药后可改为口服液序贯治疗，胶囊剂和口服液不可互换使用。
·制剂·片剂：每片0.1 g。胶囊：每粒0.1 g。颗粒剂：每袋0.1 g。口服液：每瓶150 ml∶1.5 g。注射液：每支0.25 g。
·注意事项·①对本品中任一成分过敏者禁用。②对有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者禁用。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，合并使用时需加以注意。③伊曲康唑注射液只能用随包装提供的0.9%氯化钠注射液稀释。④孕妇禁用，哺乳期妇女使用时应停止授乳；儿童的临床资料有限，不用于儿童患者；用于老年人时需权衡利弊。⑤本品可干扰CYP3A4的代谢，禁止与西沙必利、多非利特、特非那定、阿司咪唑、奎尼丁、匹莫齐特、阿普唑仑、醋酸美沙多、麦角碱、麦角胺、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀等联用。⑥肝功能异常患者慎用；对肾功能不全患者，肌酐清除率＜30 ml/min时，不得使用静脉给药。⑦本品与Q-T间期延长的药物合用可能使Q-T间期延长的作用相加。⑧警惕伊曲康唑可能会引起间质性肺炎的不良反应。
▶伏立康唑（Voriconazole）
·商品名·威凡，汇德立康，莱立康，匹纳普，迪尔达宁。
·药理作用·本品通过抑制细胞色素P450依赖的14-α-脱甲基酶阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本药对假丝酵母菌的抗菌谱较氟康唑广。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌和白假丝酵母菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。
·药代动力学·口服后迅速吸收，血浆tmax为1～2 h，生物利用度高达96%。食物可影响药物的吸收，在餐前或高脂餐后1h服药，Cmax和AUC分别下降34%和24%。应进食后1～2 h服药。以非线性动力学方式清除，其终末t1/2为6h；负荷剂量用药使达稳态血药浓度的时间减少为3d；Vd为2 L/kg，体液分布广；主要通过CYP2C19及CYP2C9而代谢清除，主要代谢物为活性很低的N-氧化物，然后由尿液排泄，原型药从尿液中排泄＜2%。
·适应证·主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的真菌感染患者。常用于治疗侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔假丝酵母菌）、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
·用法用量·①成人：无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一日均应给予负荷剂量。口服：负荷剂量（适用于第1个24 h）：患者体重≥40 kg，每12 h给药1次，每次400 mg；患者体重＜40 kg，每12 h给药1次，每次200 mg。维持剂量（开始用药24 h以后）：患者体重≥40 kg，每日给药2次，每次200 mg；患者体重＜40 kg，每日给药2次，每次100 mg。静脉滴注：负荷剂量（适用于第1个24 h）：每12 h给药1次，每次6 mg/kg；维持剂量（开始用药24 h以后）：每日给药2次，每次4 mg/kg。疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。②本品在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。根据一项在35名免疫功能减退的儿童中进行的群体药代动力学研究结果，推荐本品在2～12岁儿童中的维持剂量为4 mg/kg，每12 h 1次静脉滴注。
·制剂·片剂：每片50 mg、200 mg。胶囊：每粒50 mg。干混悬剂：每袋3g。注射液：每支0.05 g、0.1 g、0.2 g。
·注意事项·①对本品中任一成分过敏者禁用，有其他吡咯类过敏史者慎用。②极少数使用者发生了尖端扭转性室性心动过速，伴有心律失常危险因素的患者需慎用；伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者可发生肝毒性反应。③本品通过CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，这些同工酶的抑制药或诱导药可影响本品的血药浓度；禁止与CYP3A4底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用；禁止与利福平、利福布汀、利托那韦、卡马西平和长效巴比妥类合用，禁止与麦角生物碱类药物、西罗莫司合用。④片剂应在餐后或餐前至少1h服用，其中含有乳糖成分，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收障碍者不宜应用片剂。⑤在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险；哺乳期妇女和儿童患者应慎用，如果使用应停止授乳。⑥不推荐12岁以下儿童使用本品。⑦治疗前或治疗期间应监测血电解质，如有电解质紊乱应及时纠正。
▶泊沙康唑（Posaconazole）
·商品名·Noxafil。
·药理作用·本品伊曲康唑的衍生物，是第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于假丝酵母菌属、荚膜组织胞浆菌、赛多孢菌、接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白假丝酵母菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对较为少见的威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。
·药代动力学·本品难溶于水，目前只有口服悬液剂，空腹或餐后口服，分别在3～4h和4～10h达到Cmax。血浆蛋白结合率高达98.2%，主要与白蛋白结合，高脂肪或高营养饮食后口服，可增加吸收3.4倍。Vd平均高达1 744 L，具有高度组织穿透力。可透过胎盘屏障，在乳汁中有分泌。平均消除t1/2为35 h（20～66 h），主要从粪便中排出。
·适应证·本品适用于对两性霉素B不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染，并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
·用法用量·口服。①口咽念珠菌病：第一日100 mg。每日2次，第二日100 mg，每日1次，连用13 d。②伊曲康唑或氟康唑耐药者真菌感染：400 mg，每日2次，口服。③预防13岁以上严重免疫抑制者侵袭性曲菌和念珠菌感染：200 mg，每日3次。
·制剂·混悬剂：40 mg/ml。片剂：每片200 mg。
·注意事项·①本品具有良好的安全性和耐受性，最常见的不良反应有胆红素血症、氨基转移酶升高、肝细胞损害以及恶心、呕吐，使用期间注意监测肝功能。②以下患者应慎用：对其他三唑类药物过敏者；有潜在心律失常者；恶性血液病患者；肝功能不全者。③孕妇和哺乳期妇女不宜使用。