三、脑内炎症

炎症是机体对抗外来有害物的反应,如细菌、毒素、致敏原等。最近研究显示自闭症可能从胚胎即开始发展了,2014年芬兰的研究者报道了他们的研究结果,他们调查了120万怀孕妇女的C-反应蛋白(CRP,是一种有效的测试炎症指标)。结果发现身体内有较高水平C-反应蛋白的孕妇的小儿自闭症发病危险性比正常者高43倍。

另一份研究表明,妇女怀孕前有炎症病情大大增加了生产自闭症小儿的危险性。这些炎症病情有风湿性关节炎、哮喘病、慢性过敏性肠炎、糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病等。

Vargas等人2005年用了11位5～44岁非炎症死亡的自闭症患者的大脑及同龄组非自闭症死亡者的大脑进行比较研究,结果发现自闭症患者的大脑有广泛被激活的炎症细胞,即质细胞和星状细胞。他们又分析了6位活体自闭症患者的脑脊液,结果验证有明显的免疫活化和炎症。

小胶质细胞是脑内的免疫细胞,许多神经精神疾病与此类细胞增多有关。近期的研究报告也显示自闭症患者大脑的小胶质细胞过多增生和活化。

过多重复的免疫反应可导致严重的脑发育紊乱,甚至造成神经退化。2014年12月Arking等人在Journal of Nature Communication上发表了他们的研究结果,这份研究是由Johns Hopkins医院和University Of Alabama At Birongham的研究人员共同完成的。他们用了72位自闭症患者的大脑标本和对照组进行基因表达研究,结果显示自闭症患者的小胶质细胞被持续激活,同时伴有炎症反应基因被启动。不过Arking等人认为炎症不是自闭症的起始原因。

Theohanic Theehirdes的研究团队做了大量脑神经炎症与自闭症方面的工作。他们的研究结果发表在2013年《神经炎症杂志》(Journal of Neuro-inflammation)上。他们的研究认为“越来越多的证据表明脑神经炎症在神经精神紊乱的发病机制方面起着重要作用”,而自闭症是神经发育异常为特征的疾病。他们的研究指出自闭症患者存在免疫功能减弱和炎症,在很多自闭症患者的脑脊液中可测到某些炎症因子,如神经降压素(neurotensin,NT)、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotacic protein-1,MCP-1)。后者也是肥大细胞趋化因子,而肥大细胞也含炎症因子,如IL-6和TNF等,这些因子都能破坏血-脑屏障,使之通透性增加,造成炎症。(https://www.daowen.com)

神经降压素也可刺激肥大细胞分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),使血管扩张,从而加强过敏反应。NT开始在脑中被发现,之后又在肠道中被发现,在此引起肠道炎症,使肠道通透性增加,导致肠漏综合征(简称肠漏)。

肥大细胞是参与过敏反应的免疫细胞,也参与炎症反应,NT可刺激肥大细胞释放组胺,从而引起过敏反应,而自闭症患者的过敏反应是很常见的。大脑中富含肥大细胞的结构为控制行为的间脑(diencephalon),而含NT受体浓度最高的结构为控制语言的布罗卡区,在很多自闭症患者中,这些结构有丧失现象。

NT与自闭症相关的另一些作用有导致肠道分泌运动增加、刺激胶质细胞生成、激发癫痫发作。

许多研究表明太多过氧化过程与免疫反应有关,孕妇若有感染和慢性炎症可增加过氧化反应,如使酯过度氧化等。更重要的是过多的过氧化反应可改变很多基因的表达。

某些环境因素可启动过氧化过程,从而损伤神经细胞。有学者对44位自闭症儿童和同样年龄的对照组儿童进行了研究。结果发现几乎89%的自闭症儿童其血清中F2-异前列烷(F2-isoprostane,为酯脂过氧化的标志)增高。不少研究者认为过氧化反应会影响胎儿的神经发育。另有研究对55位自闭症患者和44位同年龄同性别的正常人进行了比较研究,发现自闭症患者血清中还原型谷胱甘肽减少,而氧化型谷胱甘肽增加,表明患者的代谢处于过度氧化状态。还有研究发现自闭症患者脑内的过氧化产物3-硝基酪氧酸浓度增加,小脑中增加更明显。

许多自闭症患者处于高度紧张状态,研究表明,紧张可导致下丘脑分泌促皮质素释放激素(CRH),CRH可以刺激单核细胞释放IL-6,造成炎症,而IL-6反过来又可刺激CRH的分泌。IL-6也可增加血-脑屏障的通透性。这一作用很明显与自闭症患者血-脑屏障的通透性增加有关。CRH也可由免疫细胞、肥大细胞、皮肤和节后神经末梢释放,引起炎症。更重要的是CRH可促进肥大细胞繁殖,加快其成熟过程,引发过敏反应。