抑制性神经递质
抑制性神经递质主要由γ-氨基丁酸(GABA)和5-羟色胺(serotonin)组成。
1.GABA
GABA在中枢神经系统的作用主要是抑制神经细胞活动。GABA帮助神经细胞兴奋后很快恢复平静状态。另外GABA对去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺起到调节作用。GABA是在维生素B6、锌和氨基乙磺酸(taurine)的参与下,并在谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)的催化下由谷氨酸盐(glutamate)合成的。研究表明,自闭症患者脑中的谷氨酸盐和GABA受体不平衡。过低的GABA和其受体的异常被认为在自闭症和多动症的兴奋表现中起着重要作用。
进一步研究表明,ASD儿童脑皮质感觉运动区的GABA水平降低。Puts NAJ团队采用37位自闭症儿童和35位正常发育的儿童进行研究,利用磁共振波谱仪(MRS)测量了脑感觉运动区和视觉区GABA的含量。结果显示,与正常儿童相比,自闭症儿童的感觉运动区的GABA水平明显降低,而视觉区没有变化。并且感觉运动区的GABA水平降低与自闭症儿童的触觉异常有关。Sapey-Triomphe LA博士的团队也为此研究了成年ASD患者的GABA是否继续保持在低水平。他们应用18位成年ASD患者和19位成年正常者对照进行研究,研究者应用磁共振波谱仪测量受试者脑皮质感觉运动区的GABA含量,结果表明ASD患者的GABA水平比对照组降低17%。他们的研究也表明,在成年ASD组GABA的水平越低患者对触觉越过度敏感。Yumesawa博士团队的研究发现ASD患者运动区的GABA水平越低他们的运动协调能力越差,尤其粗大运动受影响更明显。Gaetz W的团队研究利用磁共振波谱仪分别测量了自闭症患者脑的运动区,视觉区和听觉区的GABA含量,结果表明与正常儿童相比,ASD儿童在运动区和听觉区的GABA含量明显降低,视觉区无明显差别。
除脑不同区域的GABA水平降低外,也有研究表明,自闭症患者的GABA受体基因发生变异。S Hossein Fatemi团队研究了自闭症患者脑皮质GABA受体的4个亚型,结果显示GABR A1、GABR A2、GABR A3和GABR B3受体亚型在大脑顶叶皮质都减少,GABR1和GARR3在小脑明显减少;GABR A1在大脑额上叶皮质明显减少。研究显示GABA受体在3个脑区域都明显减少,表明在自闭症患者脑神经存在着广泛的GABA神经能功能障碍。
2.5-羟色胺
5-羟色胺是关键的神经递质,它在维生素C、叶酸、铁、钙和维生素B6的存在下由色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)催化色氨酸(tryptophan)合成。
我们体内总的5-羟色胺约有90%由肠道的嗜铬细胞产生,在肠道的5-羟色胺主要参与调节肠道蠕动,其中大部分进入肝脏代谢失活,只有小部分(约10%)进入血液,在血液中99%的5-羟色胺被血小板吸收贮存,这一过程需要位于血小板上的载体蛋白的主动转运。贮存在血小板的5-羟色胺的主要功能是参与血小板的止血,当血小板释放出5-羟色胺时,可使血管收缩。(https://www.daowen.com)
正常情况下,外周血液中的5-羟色胺不能穿过血-脑屏障进入中枢神经系统。中枢神经系统的5-羟色胺由脑内自己产生,尤其是位于脑干的中缝核(raphe nucleus)。中枢神经系统的其他5-羟色胺能神经细胞也合成5-羟色胺。中枢神经系统中的5-羟色胺主要调节情绪、食欲和睡眠,也有促进认知、学习和记忆等功能。在胎儿,其5-羟色胺帮助神经细胞形成和成长,帮助其长到应该去的位置。无论在中枢或是外周,5-羟色胺过高或过低都不利于健康。
Dayem H的团队则进一步研究了血清中的5-羟色胺水平,他们采用了40位被诊断为自闭症的儿童和40位正常发育的儿童作为对照。结果发现自闭症儿童血清中5-羟色胺的含量也明显升高,因此他们认为血清5-羟色胺水平可作为自闭症的诊断标准之一。但也有研究结果表明自闭症患者血清中的5-羟色胺与正常对照组相比无明显升高。
尽管自闭症患者外周血液5-羟色胺水平升高,然而在中枢神经系统内并不升高,反而降低。因为外周血液中的5-羟色胺不能穿过血-脑屏障进入中枢,究竟为什么中枢神经系统的5-羟色胺降低,科学家们面前尚不明确其原因。可能原因如下。
(1)原料减少。合成5-羟色胺的原料有维生素C、叶酸、铁、钙、维生素B6及色氨酸。已有研究表明,自闭症患者多数存在着营养素不足。Georgiane L,Arnold的团队专门对自闭症儿童血液中氨基酸含量进行过研究,其结果表明,与正常对照组相比,自闭症儿童血液中必需氨基酸减少,其中包括作为神经递质前身的酪氨酸和色氨酸。由于胃肠道功能障碍、食物和营养素不耐受等原因,自闭症患者对营养素的吸收障碍,从而存在着广泛的营养素不足问题。所以脑内合成5-羟色胺的原料不足。但这些营养素在肠道内并没减少,嗜铬细胞有足够的原料合成5-羟色胺,因此造成自闭症患者外周血5-羟色胺增多、中枢神经系统5-羟色胺减少。
(2)造成脑内5-羟色胺水平降低的另外一个原因可能是色氨酸羟化酶活性降低,色氨酸羟化酶在5-羟色胺的合成过程中是限速酶。Hilarycoon团队进行的研究表明,部分自闭症患者中枢神经系统存在着编码此酶的基因(TPH 2)变异。另外,Young Yang Hee团队的研究结果也显示有部分自闭症患者有TPH 2基因的变异。而Rhonda Patrick博士的研究表明在中枢神经系统的TPH 2基因需维生素D激活,当维生素不足时,此基因的活性降低,使中枢神经内合成5-羟色胺含量降低。
总之,5-羟色胺是很重要的神经递质,其不正常可影响多个方面,如睡眠、消化及一般健康状态等。若5-羟色胺减少可造成焦虑、担心、恐惧、疼痛,抑郁、经前/后综合征、睡眠周期紊乱、胃肠功能紊乱、行为异常、强迫症、嗜糖等。5-羟色胺的功能是调节学习、记忆、感知、声音敏感度、情绪、行为、睡眠、食欲等。这些方面都是在自闭症患者中常见的问题。5-羟色胺调节中脑区域的脑半球、丘脑、下丘脑及与脊髓连接的部分。研究已表明,脑内5-羟色胺减少除了影响上述的神经发育过程之外,也可观察到许多重复动作,如旋转、踏步、自我打击、尖叫等。
另有研究表明自闭症患者大脑的许多部位5-羟色胺载体的结合量减少及负责5-羟色胺合成的基因水平降低,自闭症患者某些行为异常的严重程度与5-羟色胺受体1D的敏感性有关。如果编码5-羟色胺载体等位基因变异,以及编码乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(acetyl serotonin O-methyltransferase)的基因变异都可增加发生ASD的危险性。