环境与基因的作用

自闭症的发病究竟是环境还是基因在起主导作用,一直是人们想尽快明白的问题。由于自闭症的发病有很高的家族性,人们普遍认为自闭症是基因异常造成的,早期的科学家们也集中力量寻找自闭症患者的突变基因。然而,研究的结果表明,基因突变在自闭症患者中只占很少的比例。如CHD 8基因突变在1 000位自闭症患者中只有4位,而更多的自闭症患者是基因变异,而不是突变。在现实生活中我们也能观察到这种现象,自闭症的发病率不符合基因突变的规律。因为基因突变是一个漫长的过程,需要几百年、几千年,即很多代人的变化才能产生群体效应。然而,自闭症的发病率仅仅在20～30年间迅速攀升,增加了600%,这不是基因突变可以完成的。诊断标准的改变会有一些影响,但不可能如此之大。另一观察到的现象是自闭症患者大多没有结婚生子,所以他们的基因没能遗传下去,这样从理论上讲,自闭症的发病率应该越来越低才是,然而事实正好相反。剩下的问题就是环境的影响,近20～30年来我们的生存环境发生了相当大的变化。

鉴于之前研究的结果和人们对自闭症发病率迅速攀升的反思,近10多年来研究者们又将目光转向环境因素对自闭症发病的影响。对双胞胎自闭症患者的研究给科学家们分析环境和基因在发病中的作用提供了很好的平台。双卵双生(dizygotic,DZ)者其基因有50%相同,单卵双生者(monozygotic,MZ)基因100%相同。这些双胞胎是很理想的研究对象,因为他们的很多条件是相同的,如宫内环境、家庭环境及生活的各个方面。近期对这些双胞胎自闭症患者的研究显示,环境因素在自闭症的发病作用占40%～50%。为进一步总结各种环境因素在自闭症发病中的作用,有学者搜集了近年来的研究报告,共663篇,挑选了其中合格的80篇进行分析。将100种危险因素分为9组进行统计处理,这些危险因素包括父母的年龄、与怀孕相关的因素(如黄疸、产伤、体重等)、怀孕期间服用药物、孕妇的疾病(如糖尿病、自身免疫性疾病等)、营养素不足、环境毒素、免疫接种、孕妇吸烟、孕妇迁移等。分析的结果显示,这些危险因素在自闭症发病中的作用在18%～64%。

在英国伦敦皇家学院的Karolinska研究所的科学家们对14 516位出生在1982—2006年间的自闭症患者进行了分析,并对这些患者的堂兄妹也进行了分析,研究环境和基因在自闭症发生中的作用。结果显示环境和基因的作用各占约50%。

以上这些分析研究的结果不能误解为50%的自闭症是由环境引发,50%的自闭症是基因引发,而是这两个大的因素在发病中所起的作用各占一半。换言之,基因和环境因素缺一不可,基因提供了发病的可能性,环境使这个可能性成为现实。这好比受孕的鸡蛋和温度之间的关系,如果没有合适的温度,受孕的鸡蛋永远也孵不出小鸡来。(https://www.daowen.com)

Ehminger D博士的团队用一种带有单胚体不足(haploinsufficient)TSC 2基因缺陷的小鼠进行实验,研究基因和环境在自闭症发生中的作用。结果发现这些有基因缺陷的小鼠胚胎只有当母体免疫被激活(如有过敏反应、毒素、病毒、细菌等)时,它们出生后才会表现行为异常。他们的研究认为基因的异常可放大对环境的敏感性。

以上的事实使我们明白自闭症的形成是基因和环境共同作用的结果。那么,这些变异的敏感基因又是怎样形成的呢?其实这些敏感基因的形成也与环境有关。有研究表明某些环境毒素和维生素D缺乏可以增加基因突变和变异的危险性,从而增加了自闭症的危险性。最近的研究表明多氯联苯同系PCB-95(polychlorinated biphenyl congener-95)可以导致15q 11-q 13基因缺失或重复,从而引发自闭症。孕妇肥胖可以改变多个基因的表达,如载脂蛋白D(apolipo protein D),其对胎儿神经发育非常重要。抗癫痫药丙基茂酸钠(valproate)可以抑制组蛋白脱乙酰基酶(deacetylase),从而干扰叶酸的代谢。叶酸缺乏可以妨碍甲基供体的提供,从而损害表观基因的调节。孕妇的精神压力(如迁移等)也可改变胎儿的表观基因。

尽管基因和环境在自闭症的发生中的作用各占一半,但我们应该把环境因素看得更重要,因为这些敏感的基因也是由环境造成的。研究表明,环境不但可以使表观基因发生改变,也可引发基因突变。若准父母在生产之前身体处于一种不良状态(患有某些疾病、接触毒素、营养缺失等),可能对其精子或卵子产生影响,使之发生基因突变或表观基因变化。这些变化在准父母身上当然没有什么表现,然而可以通过精子或卵子传给下一代,使下一代成为自闭症的易感者。

基因因素在自闭症发生中的作用目前研究者们对下列问题并不清楚:①哪些基因变化共同作用容易导致自闭症;②哪些基因变化引发高功能或低功能自闭症;③遗传因素形成的自闭症是否可以改变;④现代医学的基因疗法对自闭症患者是否有影响。然而,对下列问题基本研究清楚:①自闭症有家族倾向,ASD相关基因增加了发病的危险性并不能遗传这个疾病;②目前研究认为有1 000多个基因与ASD相关,但这些基因需要与其他因素结合共同作用才能引发此病;③有2%～4%的ASD患者由罕见基因突变或染色体异常引发,这种情况常作为综合征的一种形式表现出来,同时也有其他异常变化和症状表现;④通过新技术的应用,有大量新ASD相关基因被发现,这使自闭症的研究变得更为复杂。毫无疑问基因与环境因素的共同作用引发了自闭症,研究认为环境因素既复杂又微妙,处于某些环境中可以增加患ASD的危险性,但并不清楚这些因素是否就能实际引发ASD,包括:①受孕时父母较大年龄;②孕妇肥胖或糖尿病;③婴儿早产和体重过低;④难产造成的婴儿脑缺氧;⑤孕妇暴露于某些毒素;⑥孕妇服用某些药物;⑦孕妇缺少营养素。这些环境因素如何影响基因,目前尚不清楚。然而,研究者们知道这些因素没有一个是“决定性”的。很多孩子出生于这些因素中但没有患自闭症,这意味着有基因高危的孩子只有一部分接触某些不良环境因素才发展成自闭症。