六、敏感基因
由于技术的进步,近十几年来科学家可以研究基因的变化来寻找自闭症的发病原因。最早研究者们寻找导致自闭症的某个基因异常,不过现在研究者们相信自闭症是多基因异常产生的易感性。通过研究只有一个自闭症孩子家庭的DNA特定区域,研究者们发现大约有1 000左右个基因与自闭症发病有关。
我们每个人有300万个基因或DNA编码,但其中只有1.5%基因指导编码合成蛋白,这些位置被称为“荧光点”(exome),85%引发疾病的基因突变出自此“荧光点”,2012年4月有3篇研究论文在《自然》杂志(The Journal Nature)发表,这3篇论文的研究结果表明,在＂荧光点＂发生的基因突变提高患者自闭症的危险性。
这3个研究团队都在寻找自然突变的基因,结果显示,一般人来自父母双方的基因组相配后都会有很多变化。自闭症患者的自然突变基因数目比正常人要多,包括DNA的重复,或缺失,这些变化在父母双方都没发现。尽管研究者没有发现某个单一基因变化引发自闭症,然而基因的作用还是不能小视。例如自闭症患者脑神经的基因表达功能变异是正常人的6倍,Sanders等人的研究认为约有14%的自闭症患者有这样的变化。
这三份研究报告以及之前的研究都显示基因的危险性既复杂又实际。
第一,单个基因的变化影响有限,而多处基因组的突变会使自闭症的危险性增加5～20倍。
第二,这些与自闭症有关的大大小小基因变化在每个人都很常见。危险的形成不是基因片断突变的大小和数目的多少(我们都有很多),而是突变的位置。他们的研究表明指导编码神经突触发育的基因发生突变会造成危险,然而其上段和下段的变化都无影响。
第三,很重要的一点是我们要明白这种自然突变的基因可能表示环境的影响。即环境因素可导致我们的DNA发生变化从而提高自闭症和其他异常的危险性。研究指出这种自然变化在父亲身上发生的概率要比母亲高4倍,这种DNA的遗传与父亲的年龄有关,即父亲的精子一生都在变化。因为大龄父亲突变的基因数目多,形成危险基因的可能性就大。环境因素及饮食等可造成精子或卵子发生基因突变,而在体细胞中没有这种变化,不过这些突变的基因可传到下一代,从而增加自闭症的危险性。在一份研究自闭症与父亲年龄的关系的调查中发现,40多岁与20多岁的父亲相比,生产自闭症男孩的概率增加6倍,生产自闭症女孩的概率增加17倍。那么,自闭症究竟是环境还是基因影响?研究者们认为都有。
研究者们投入很大人力,物力进行基因与自闭症发病关系的研究,也不断有新的成果出现。在2015年8月北卡罗来纳大学(UNC)医学院的研究团队发表了新的研究结果,显示单一基因的突变可以导致自闭症。这个团队由Mark Zylka教授领导,他们对自闭症儿童及其父母的基因进行排列比较,发现自闭症儿童的UBE 3A基因发生了突变,而父母并没有这种变化。并认为这种突变造成自闭症。UBE 3A是一种由UBE 3A基因指导编码合成的酶,其正常功能是标记细胞内退化,衰老的蛋白已被清理掉,这是一种很重要的身体自我清洁的功能。正常情况下,UBE3A酶的多少由身体根据变性蛋白的多少而定,不可太多也不可太少。然而UBE 3A基因发生突变后,这种控制失灵,一直在驱使细胞合成UBE3A酶,就像一个“开关”,一直处于“开”的状态。其结果就造成了过多的UBE3A酶,过多的这种酶除了标记变性的蛋白,也标记了正常的蛋白。一旦被标记,就被身体清理掉。这可能是造成自闭症患者脑神经发生自身免疫反应的原因之一。
Stephan Sanders团队的工作又进一步将高危基因锁定为65个,认为这65个基因发生突变引发自闭症的危险性很高。这65个基因主要分为两类,一类是指导编码神经突触发育和功能,另一类是与染色质相关。Sanders教授认为这可能是一个问题的两个方面,即染色质相关的基因调节表达神经突触形成和功能。换言之,一部分基因发出指令,另一部分基因使这个指令能够实现(表达)。Sanders团队的另一个发现是男孩和女孩产生基因突变的危险性是等同的,但由于女孩自身有一种保护机制,从而使女孩的发病率比男孩少4倍。但这种保护性机制的详细机制尚不清楚。(https://www.daowen.com)
尽管基因突变在自闭症的发病中很重要,然而Standers等人的研究显示,基因突变仅占自闭症患者的10%。
由哈佛大学Christopher Walsh教授领导的团队2015发表在《科学》杂志(Journal Science)的研究结果显示,有6个基因对自闭症的发生很重要。他们研究了88个近亲结婚的家庭发现这些家庭后代DNA缺失比非近亲结婚要多,但各个家庭之间都有不同,但至少要影响6个基因才能在自闭症发病中起作用,而且每个自闭症儿童都有自己独特的一面。不过在他们研究的病例中,这些基因突变的儿童只占15%。他们的研究结果也显示,某些基因并未缺失,只是处于“关闭”状态。这可能是通过强化训练会使一些儿童得到改善的原因。
综合目前的研究,不同团队得出各自的结论,似乎有些矛盾。其实他们的研究结果都是正确的,只是各自揭示了真相的一个部分。因为自闭症是一个系列或谱系。1 000个基因都与自闭症有关,不同组合的基因异常就产生了谱系中的某些症状,某个类型的自闭症。
基因发生变异有两种,一种是基因突变,另一种是基因表达异常。要想清楚这两者的含义,首先要明白基因的基本结构。基因——即DND分子上特定碱基的排列组合密码。DNA分子上有四个碱基,用四个字母符号来代表即A、T、C、G。
A-T、G-C两两成对,构成螺旋,每一条染色体都含着一条长长的DNA分子螺旋体。基因就存在于这些螺旋体分子上。基因突变是指这些DNA分子的某些片段发生缺失,重复或顺序颠倒。基因表达异常是指DNA分子完好,而其上的基因没能正常发挥功能,主要是由于表观基因发生变化所致。
举个简单例子,如钢琴和音乐,钢琴上面的键按哆、来、咪、发、嗦、啦、西、哆排列。你按特定的排列弹某组合的键就能发出特定的音乐。钢琴上面的键就相当于DNA的结构,不同的乐谱组合就相当于基因,而弹这些键使之发出音乐的过程就相当于基因表达。基因突变就相当于钢琴的上键缺少了几个或多了几个或顺序颠倒了。如缺了一个“咪”一个“嗦”这样就不能弹出好的乐曲。又比如多了一个“咪”一个“嗦”,钢琴上的键就成了:哆,来,咪,咪,发,嗦,嗦,啦,西,哆。这样也不能弹出好曲子。这就是基因突变的意思。
基因表达异常就好像这些钢琴上的键完好无缺,但不能正常地发挥作用(表达)。例如,长时间失修有的键弹不下去了,或不灵活,这样也弹不出好的音乐。这就是钢琴上的键不能发挥(表达)其正常功能。
根据目前研究的结果,自闭症由基因突变所致占10%～15%,其余85%～90%是基因表达异常或没有基因序列异常。这样的结果符合当前自闭症发病率迅速上升的现象。换言之,若基因突变不可能在20～30年发展得如此之快。剩下的可能就是环境和饮食的影响,而环境和饮食影响是可以纠正,可以预防的。