表观基因在自闭症发生中的作用
了解了表观基因的基本知识,我们就来认识一下表观基因的变化在自闭症发生中起到的作用。我们已知所有生物要生存必须具有适应环境的能力,在环境发生变化时改变表观基因比改变DNA基本序列更容易,所以表观基因的变化常为生物对环境适应的反应,自闭症也不例外。也主要是通过DNA甲基化和组蛋白的修饰来完成。
1.DNA甲基化在自闭症的作用
最近的研究显示自闭症有一种特殊变异的DNA甲基化方式,而且疾病的严重程度与表观基因变异的数量有关。这些基因位点包括AFF 2、AUTS 2、GABRB 3、NLGN 3、NRXN 1、SLCGA 4和UBE 3A等。
有研究表明,自闭症患者的催产素(oxytocin)受体基因表达降低与DNA甲基化减低有关。催产素是一种神经肽,影响行为。有研究显示催产素含量的变化与自闭症的症状有关,而且在动物实验中发现催产素受体的基因表达由DNA甲基化调节。有研究显示控制神经突触的基因也由表观基因调节,如SHANK 3基因,此基因构成CPG-岛。在中枢神经系统中SHANK3蛋白主要由神经元表达,尤其在神经突触处,其与附着蛋白-神经生长素(neuroligins)直接有关,而神经生长素是支架蛋白,位于突触后膜,参与神经突触的形成和维持。研究发现在自闭症患者神经生长素3(NLGN3)和神经生长素4(NLGN4)功能障碍,从而影响神经突触的传递。DNA的甲基化不足也是表观基因的变化所致。当DNA甲基化不足时机体的抗氧化/排毒能力下降,这是众多自闭症儿童所处的状况。抗氧化和甲基化不足又可反过来造成细胞损伤,通过改变表观基因可以改变基因表达。
2.组蛋白修饰在自闭症的作用
有研究表明,包括自闭症在内的神经发育异常性疾病也受组蛋白的修饰的影响。如赖氨酸、精氨酸、苏氨酸、脯氨酸大多位于组蛋白末端,以共价键结合。组蛋白H3的赖氨酸甲基化被证明与自闭症的形成有关。赖氨酸带有3个甲基组,每次甲基化过程都象征细胞的一个独特状态。组蛋白甲基化涉及脑神经功能和发育。
这些氨基酸修饰的变异都可参与形成自闭症。自闭症患者脑前叶的H 3K 4基因组被证实有甲基化异常,这组基因调控神经细胞间的连接、社会行为和认知,也调控其他基因,如SCN 2A、CACNA 1H、BDNF、SLC 18A 1,与自闭症和认知障碍有关。研究表明,自闭症相关行为异常与表观基因变化造成基因表达异常有关。(https://www.daowen.com)
总之,目前学者们都公认自闭症为多种环境危险因素导致病理变化的结果。表观基因很可能就是个体基因及其对环境的敏感性而发展起来的显性基因。
新近的研究显示在怀孕期间和婴儿出生第一年接触空气污染物,如二氧化氮、PM2.5和PM10与自闭症的发生成正相关。怀孕期间服用镇静剂(anticonvulsant)也是引发自闭症的危险因素。动物实验表明,怀孕期接触双酚类(bisphenol,BPA),可在m RNA水平影响其后代的雌激素受体、催产素、垂体后叶素的编码。这些都是重要的神经肽,可调节多种社会行为、社会认知等。这些行为和认知异常直接与自闭症相关,而脑中的这些神经肽调节障碍是自闭症患者功能障碍的生理基础。
有研究显示,接触多溴化苯醚(polybrominated diphenyl ether,PBEDs)可影响多个与神经生长、存活和突触发育有关的蛋白,如脑内生成的亲神经因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、钙调蛋白激酶Ⅱ(Ca MKⅡ)和生长相关蛋白-43(GPA-43)等,这表明接触多种环境化学物质可以导致自闭症的发生。因为这些蛋白与脑的正常发育有关。临床资料和动物实验都显示自闭症患者这些蛋白调节异常。有研究表明自闭症患者的亲神经因子水平异常,它是重要的神经功能调节因子,在血清素激活的(serotonergic)神经元的活动中发挥作用,而自闭症患者的血清素水平异常。
研究发现在怀孕期接触聚乙烯的老鼠自闭症模型中,母体免疫系统被激活,后代的钙调蛋白激酶Ⅱ的磷酸化减弱。另有研究发现自闭症患者生长相关蛋白-43过度表达,从而使大脑皮质出现过多的神经突触。研究也表明,饮食中的维生素D可参与表观基因的调控。母体维生素D缺乏已被提示是引发后代自闭症的危险因素。维生素D及其受体(VDR)已被实验表明参与调控多个基因,如控制炎症、免疫、细胞增殖、分化、凋亡的基因。当细胞核内的VDR被1,2 5-二羟维生素D(维生素D的代谢物)激活后可以辅助染色质修饰酶,在表观基因复合体中发挥着作用。
除DNA甲基化外,尚有RNA甲基化的变化也发挥作用。如m RNA的生命周期与谷胱甘肽的抗氧化水平相关。在m RNA的转录中,其甲基化调节m RNA的成熟过程,这个甲基化过程受谷胱甘肽抗氧化水平的控制,表明在神经细胞的氧化还原状态可能是m RNA甲基化的中心调节开关。有意义的是在自闭症患者中谷胱甘肽水平严重失衡。所以有学者们认为由环境造成的过氧化压力可能导致甲基化损伤,从而造成神经缺陷。
综上所述,我们对自闭症发病中的表观基因作用的认识尚处于初级阶段,还需要更多研究才能得出符合实事的结论。了解和认识表观基因在自闭症中的作用可为我们提供新的治疗方案。