(五)锌缺乏
锌是体内重要的基本微量元素之一,它是300多种酶的成分,参与体内的许多代谢过程。众多研究表明锌在胎儿发育中起着非常关键的作用。怀孕期缺锌可造成胎儿及新生儿发育障碍,这已被动物模型所证实,在人体也应该如此。已有研究报告表明,与同龄对照组相比,自闭症患者缺锌的发病率明显增高,小年龄组自闭症患者缺锌更严重。Hyasuda研究团队采用2 000位自闭症儿童检测头发锌含量,结果显示0～3岁自闭症患儿,43.5%男童和52.5%女童缺锌。这种缺锌的严重程度随着年龄的增长而减轻,或接近正常。正常健康儿童的锌含量约为130 mg/L,在这次的研究发现有的自闭症儿童锌含量甚至降至10.7 mg/L。这些缺锌的自闭症儿童常伴有铜的增高,多家研究报告显示铜/锌比例与自闭症的严重程度成正比。Jaleel Miyan博士团队采用72位ASD患者和234位非ASD志愿者进行了研究,他们检测了参试者血清锌含量,结果显示有86%的ASD患者锌缺乏,而非ASD志愿者仅有24%的人锌缺乏。
缺锌影响身体的各个系统,其中神经系统、消化系统、免疫系统更敏感。
孕妇轻度缺锌尽管不会引起婴儿明显的器官畸形,但可能会造成脑神经和其他系统的发育异常。锌作为一个生物因子,在中枢神经系统有着不可缺少,至关重要的意义,从生命早期脑神经的发育到成年脑功能的维持都是如此。它是脑神经的重要调节因子,锌参与神经细胞的生发、移动和分化,影响脑神经的先天发育和后天健康维持。在中枢神经系统锌的含量仅次于铁,其异常变化可导致多种病理改变,从而引发不同病症,如发育迟缓、情绪异常,神经退化,甚至中风、癫痫等。除了锌的总含量外,蛋白结合锌和游离之间的平衡在正常脑功能形成和维持也非常重要。锌是300多种酶的辅酶,是确保这些酶活性的必需元素,同时在神经信息传递和神经递质的调节中起着重要作用。锌在多种转录因子的结构维持中不可缺少,因此它在调节基因表达中的作用也很重要。例如,有一类蛋白称为锌指(zinc finger,Zn F)蛋白,功能是调节基因表达,然而它们必须由锌维持其结构,才具有与DNA结合并参与调节基因表达的活性。
神经干细胞发育、分化成不同神经元的过程中需要不同的酶、蛋白、激素和生长因子的参与,而这些成分都需要锌维持其功能。如DNA聚合酶是合成DNA的关键酶,它需要锌维持其功能。在中枢神经的发育过程中,锌也指导和控制神经干细胞的分化方向和成熟过程,并参与神经细胞凋亡、修剪、适应性等过程。
在中枢神经系统多数锌与蛋白、酶结合存在,有大约10%处于游离状态,称游离锌。这些游离锌在神经信息传递过程中有重要作用,它们多数储存在谷氨酸能神经元的突触前囊泡中,也有小部分储存在GABA神经元中,在神经信息传递过程中它们被释放出。当神经信号在突触中由上一级神经元传递到下一级神经元时锌进入下一级神经元即突触后膜,然后与两个蛋白(Shank2和Shank3)结合,使它们被激活,它们再使α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazolepropionic acid receptor,AMPAR)或称使君子受体(quisqualate receptor)被激活,后者被激活后再使谷氨酸钠通道开放,从而完成由谷氨酸钠介导的神经信息传递。这一过程被称为神经突触之锌-Shank-介导的AMPAR成熟机制,在中枢神经系统尤其重要。缺锌时这一机制不能正常发挥。
体内正常锌含量对消化系统的健康很重要。孕妇缺锌会影响新生儿,引发一系列的病理变化,包括由肠上皮细胞通透性增加而造成的炎症、免疫系统异常而产生自身抗体。胃肠道发育障碍又可造成微量元素的吸收障碍,这可能会使自闭症儿童出现发育缓慢。胃肠道不适、菌群失调、厌食及肠道通透性增加已被证明与自闭症的严重程度成正比关系。
肠道的炎症可导致其通透性增加,这种状态常被称为肠漏,即肠道细胞之间缝隙变大。这样就可使未完全消化好的食物和毒素进入血液,而启动免疫反应,释放抗体。这些反应可造成肠道的慢性炎症,从而影响维生素、矿物质及其他营养素的吸收,也可引发食物过敏和自身免疫疾病,同时又可直接影响大脑,造成行为、认知和精神异常。
Cuillorm Vela团队的研究表明缺锌可造成小肠绒毛变短、变窄,而减少了吸收面积。缺锌也常伴有肠黏膜的坏死、溃疡炎症及水肿,同时也使小肠上皮细胞修复功能下降。(https://www.daowen.com)
越来越多的研究表明,自闭症的异常症状至少部分与肠道功能紊乱有关。自闭症患者常有腹泻、腹痛、便秘、胀气、厌食、反酸等。
至少有50个基因参与肠道上皮细胞的分化和发育,这些基因正常功能的维持,大多需要锌参与。缺锌可影响这些表观基因,从而影响基因表达,缺锌时肠道m RNA的表达也发生变异。
缺锌对免疫系统也产生重大影响,几乎影响免疫组成的各个部分。即便微弱的缺锌对免疫系统也会产生较大的抑制。因此缺锌越严重越易遭受感染。这与T淋巴细胞和B淋巴细胞的繁殖和分化受损及活性减弱有关。其中T淋巴细胞似乎受缺锌影响更明显,研究表明锌也是一个特殊的T细胞生长因子,缺锌时可影响T细胞的生长和分化。动物实验表明,轻微缺锌便可使淋巴器官变小、免疫球蛋白合成量减少。通常免疫系统消灭致病菌需要补体系统、自然杀伤细胞和多核白细胞的激活,而所有这些免疫机制都可由缺锌受到抑制,从而使炎症长期不愈。
缺锌可影响身体的方方面面,如多数ASD患者存在金属硫蛋白(MTs)功能障碍,而导致体内重金属(如汞等)不能被有效排出。研究表明,这可能与缺锌有关。锌和铜与MTs结合维持其功能,并参与控制MTs的生物合成。当缺锌时,MTs的功能及其生物合成都受到影响。
DNA甲基化异常也是众多ASD患者存在的问题,Xiaochao Chen博士的研究表明,长期缺锌可导致DNA甲基化异常,在染色体的某些区域形成甲基化不足或过强,造成发育缺陷。
造成缺锌的原因除摄入不足和吸收障碍外,还有基因因素参与。在人类有两组锌转运蛋白(zinc transporter),一组将锌转运到细胞质内供细胞利用,称为SLC39A(ZIP);另一组将多余的锌由细胞质转运到细胞外,以维持细胞内锌浓度稳定平衡,称为SLC30(Zn T)。有研究表明SLC39A4基因变异造成儿童先天性性缺锌。此基因位于第8对染色体长臂24·3位点(8q24·3)。
缺锌的主要表现:头发生长缓慢、细弱、脱落,指甲横脊、脆弱,皮肤粗糙、干燥、痒、“青春痘”,过敏,免疫力下降,自身免疫性疾病,伤口难愈,视力、听力、味觉、嗅觉下降,生长缓慢或停止,神经功能障碍,儿童可出现生长痛、多动等。