线粒体功能障碍

线粒体是分布在多数细胞质中的一种细胞器,正常情况下每个细胞约含2 000个。其主要功能是合成生物能量——三磷酸腺苷(ATP)。除产生ATP之外,线粒体尚有维持细胞内钙离子的浓度、参与细胞凋亡过程、参与某些血液成分的形成和雌激素/雄激素某些成分的形成等功能。在脂肪组织线粒体可产生热量;在肝脏细胞线粒体可催化氨解毒的酶。线粒体具有自己的DNA,称mt DNA,可以自身复制,mt DNA遗传主要来自母系,从母亲传给下一代的过程中基本不变。

我们机体的一切生理活动,包括思维活动等都需要消耗生物能量。线粒体功能障碍产生的ATP不足与很多神经异常疾病有关,如帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症(schizophrenia)和双相障碍(bipolar disorder)。

新近的研究表明自闭症的儿童,其细胞生产APT的能力下降。这一研究是由加州大学的CeciliaGiulivi及其同事完成的,并发表在Journal of the American Medical Association(JAMA)。他们应用10位2～5岁的自闭症儿童和10位同等年龄、相似背景的正常儿童作为对照进行研究。研究者们采用这些儿童的血样淋巴细胞,检测其过氧磷酸含量、mt DNA复制数量、线粒体过氧化氢含量及细胞液中乳酸和丙酮酸盐含量。结果发现,自闭症儿童的淋巴细胞线粒体的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADH)的活性明显低于对照组,而细胞液中丙酮酸盐水平明显高于对照组,且mt DNA也过度复制,这些结果都表明自闭症儿童细胞的线粒体功能障碍。

研究者们还发现自闭症儿童细胞线粒体氧消耗量明显低于对照组,这是线粒体功能减弱的标志之一。与对照组相比,自闭症儿童的NADH氧化酶的活性下降80%,琥珀酸氧化酶的活性下降60%,ATP酶的活性下降40%,细胞色素C氧化酶活性下降30%。这些参数表明自闭症患者的细胞线粒体不能通过正常的有氧呼吸链产生ATP,转而通过无氧代谢途径生产ATP,众所周知,无氧途径产生ATP既不经济,又能生产过多酸性物质(如乳酸等),并且这些酶的活性降低使体内产生过多自由基,从而损伤细胞结构,包括DNA,这样会使患者的细胞处于高度氧化状态。

DNA对过氧化的反应是复制更多的DNA,这是身体的一种保护性机制,以确保有的DNA被氧化损伤后还有正常的基因存在。研究发现自闭症患者淋巴细胞和粒细胞的mt DAN都明显高于对照组,表明这些细胞处于高度氧化状态。(https://www.daowen.com)

有学者研究了自闭症儿童血淋巴细胞的代谢,结果显示与正常对照组相比,自闭症儿童淋巴细胞的丙酮酸脱氢酶复合物活性降低,并且乳酸与丙酮酸的比例降低;单独丙酮酸脱氢酶复合物1功能障碍,或同时有其他酶复合物(主要为复合物5)功能障碍;线粒体过氧化氢产物增加;线粒体DNA(mt DNA)过度复制和/或缺失。这些指标的变化都表明自闭症患者线粒体功能障碍。

近期的研究显示,mt DNA基因变异或缺失或调节线粒体功能的基因变异与ASD的发病有关。也有研究报告显示ASD患者线粒体呼吸链或电子传递链中的复合酶功能障碍,表明ASD患者的氧化磷酸化过程异常。其病理机制可能与线粒体功能障碍有关,从而在ASD患者中导致免疫系统被激活,线粒体的钙离子运转异常,形成线粒体引发的过氧化压力增加。

那么,什么原因导致ASD患者线粒体功能障碍呢?在自然状态下,随年龄增加,我们的线粒体功能逐渐衰退。然而自闭症患者均为幼年发病,其线粒体功能障碍的原因可能与以下因素有关:环境毒素,包括重金属、有机杀虫剂、杀草剂,食品添加剂等污染;感染、包括细菌、病毒、寄生虫等;过敏反应,包括食物、环境、过敏。以上这些因素都可导致机体免疫系统,肥大细胞被激活,从而释放出多种细胞炎症因子及其他化学活性物质,同时可导致自由基的大量释放损伤线粒体及其他细胞结构。另一个因素就是营养素的缺乏或缺失,这是自闭症患者广泛存在的问题,包括多种维生素、矿物质、微量元素、氨基酸等的缺乏,都可影响线粒体的功能。其中需特别提及的是金属硫蛋白(metallothioneins,MTs)的不足和缺乏在ASD患者也很常见。MTs是一种富含半胱氨酸残基并能与金属离子结合的小分子蛋白,它广泛参与细胞生命活动,如细胞信息传递、细胞分化、细胞凋亡调节、维持细胞周期和细胞生长等。然而MTs的重要功能之一就是帮助机体排出重金属和消除自由基,在肠道MTs可阻止重金属被吸收。当MTs不足时可导致自由基和重金属在体内堆积,从而影响线粒体的功能。MTs也控制和调节体内铜和锌的水平,从而维持某些酶的活性。消化分解酪蛋白和麸质的酶需要锌作为辅酶,当MTs不足时,不能维持足够的锌含量,因此这些酶的活性降低,导致酪蛋白和麸质不耐受,引发慢性过敏反应,加重和引发线粒体的损伤。最后一个因素就是基因异变。研究显示mt DNA或核DNA变异都可以导致线粒体功能障碍。

Noemi Agnes Varga教授的团队采用了60位自闭症患者和60位健康参试者,研究受试者们的mt DNA变异情况。结果显示ASD患者中16.6%的人有mt DNA缺失,在这些mt DNA缺失的ASD(mtdel-ASD)中有90%是单一核酸变异。他们的研究表明在ASD患者中mt DNA变异比对照组更常见。他们的研究还发现ASD患者的mt DNA缺失不是孤立的基因变异,而是与其他自闭症相关的危险因素同时存在,或与负责基因间相互沟通的基因变异同时存在,这些研究提示线粒体功能障碍在ASD中并不少见。而在ASD患者mt DNA的缺失可能多为引发自闭症的主要基因变异的结果或是负责维持mt DNA的基因变异结果,也可以是有害环境因素影响的结果。人类脑神经的重量是体重的2%～3%,而其消耗的能量占整个人体的20%。当线粒体功能障碍时产生的能量不足,脑神经首先受到影响。

综上所述,线粒体的这些异常、缺陷、功能障碍均可促成自闭症的发生与发展。