兴奋性神经递质
兴奋性神经递质主要由多巴胺(dopamine)、去甲肾上腺素和谷氨酸组成。
1.多巴胺
多巴胺是茶酚胺和苯乙胺家族的有机化学物,其功能既可以作为激素又可以作为神经递质,它有抑制和兴奋双重作用,这取决于它所在的部位及与什么样的受体结合。多巴胺在脑神经和身体中发挥着多种重要功能,它是在铁、维生素C、叶酸、维生素B6和四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)的参与下,由酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase)催化酪氨酸(tyrosine)合成。多巴胺也可间接通过苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)催化苯丙氨酸合成。它是去甲肾上腺素的前身,由多巴胺β-羟化酶催化合成去甲肾上腺素,去甲肾上腺素再由苯基-乙醇胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyltransferase)催化为肾上腺素。
在脑中多巴胺是一种神经递质,在几个传导途径中都发挥着作用,如分析、计划、区分优先次序、动机、注意力、认知力等。它也调节敏感度、信息处理、感知变化、传达信息、向上动力、情绪反应、注意力和集中力等。此外就是运动控制、社会行为,即作为一种神经调节物,控制释放不同的激素。多巴胺可调节我们的兴趣,对记忆和运动技能也很重要。
多巴胺水平过低可导致注意力不集中,过高可使触觉增强。从而使大脑过度反应。ASD儿童在这些方面都有缺陷。有研究发现自闭症和多动症儿童的多巴胺受体不正常,在脑中甲基化循环提供多巴胺受体,而自闭症和多动症的患者这一多巴胺系统功能减弱。
C Garnier团队应用19位自闭症儿童和15位正常儿童进行研究。自闭症组有8位多巴胺β-羟化酶的活性明显增高,这提示自闭症患者存在着儿茶酚胺系统功能异常。然而,C Raymond lake团队的研究结果表明,自闭症患者和其家人多巴胺β-羟化酶的活性比对照组明显减弱。研究者认为此酶活性降低可能与自闭症的发生有关。C Gillberg的团队检测了25位自闭症儿童和12位其他心理障碍的儿童尿中多巴胺代谢产物高香草酸(homovanillc acid,HVA)的排泄水平,并与正常儿童的检测结果进行对照。结果表明,自闭症组儿童尿中的高香草酸排泄明显升高;在其他心理障碍的儿童尿中此类代谢产物也升高,表明多巴胺的代谢速度加快,从而造成多巴胺水平降低。这些研究提示自闭症患者神经系统存在多巴胺代谢异常。
在肠道中,多巴胺减弱肠道的运动,保护肠道黏膜。另外,多巴胺也可降低淋巴细胞的活动力。已有研究表明在ASD患者中可观察到多巴胺能使神经系统异常。在高功能自闭症患者中发现大脑前叶多巴胺载体(DAT)的水平升高。在实验中研究者给动物应用0.3 mg/kg或3 mg/kg的有机氯杀虫剂2周后观察到编码多巴胺的基因表达上调,而且也使多巴胺的代谢率增加。(https://www.daowen.com)
去甲肾上腺素广泛分布于我们的大脑和身体中,加强各系统的功能,过多可造成焦虑、多动、紧张等。肾上腺素由去甲肾上腺素生成,过低会导致疲劳、精力不集中等;过高可引发失眠、焦虑、多动。研究显示自闭症患者血中去甲肾上腺素水平升高,表明患者处于交感神经高活动状态。
2.谷氨酸
谷氨酸是非必需氨基酸,参与体内多数蛋白质的组成。它不能穿过血-脑屏障进入中枢神经系统,但脑内的谷氨酸可以通过主动转运系统转运出脑外,以保持其在脑内含量的稳定性。谷氨酸带负电荷,通常与盐结合为谷氨酸盐,所以在神经科学上谷氨酸盐指谷氨酸负离子。谷氨酸在人类脑神经中是兴奋性神经递质,参与超过90%的神经突触的兴奋活动。谷氨酸本身又是GABA的前身。
谷氨酸是在谷氨酸脱羧酶的作用下由谷氨酰胺合成,在脑神经中发挥着重要作用的,如神经细胞移动、不同阶段的发育和成熟、突触形成、神经细胞的可塑性等。同时谷氨酸钠也直接与记忆、学习、认知过程有关。
Shinohe A团队和Zhen Zheng团队的研究都表明自闭症患者血中谷氨酸盐水平明显升高。其原因可能与谷氨酸脱羧酶活性降低有关,从而使谷氨酸不能合成GABA,造成谷氨酸升高而GABA的合成减少。Talitha C团队的研究显示自闭症患者脑中GABA降低,而谷氨酸水平升高,谷氨酸与GABA的比例升高使患者的兴奋/抑制失去平衡,引发行为异常。Arthrony Bejjani的团队利用磁共振波谱仪研究了自闭症患者脑皮质扣带回的谷氨酸代谢状态。他们发现自闭症患者与对照组相比,其谷氨酸＋谷氨酰胺升高17.7%。他们也检测了另一个神经递质N-乙酰-天冬氨-谷氨酸(N-acetyle-aspartyle-gluramate),在自闭症组也高于对照组。研究显示自闭症患者脑神经处于高谷氨酸能状态,表明兴奋超过抑制。Mark S Brown团队用同样的方法研究了13位成年自闭症患者和15位自闭症儿童的父母、15位正常对照组,检测受试者双侧脑皮质听觉区的谷氨酸＋谷氨酰胺(Glx),N-乙酰-天冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)含量,以观察自闭症患者的谷氨酸异常是否与遗传有关。结果发现在自闭症患者Glx和NAA明显升高,而其父母都没有升高。表明谷氨酸能神经在自闭症患者的异常与遗传无关。
有研究表明自闭症患者的谷氨酸亲离子亚型受体和促代谢型受体都受到影响。Huganir团队的研究发现谷氨酸盐体反应蛋白1(Glutamate receptor interacting protein 1)有变异,这将增加自闭症患者社交异常的严重性。J.Tarabeax等人的研究发现ASD患者谷氨酸盐NMDA受体的基因GRIN 2B有突变。其他亚型包括GRIN 2A、GRIN 2D、GRIN 2C、GRIN 1或许也有变异,需要进一步研究。