表观基因的分子生物学基础

从生物学上我们已知染色体是由染色质多次盘旋形成的,染色质是由DNA和组蛋白两部分构成的。组蛋白形成一个核心,而DNA双螺旋围绕其外。在核心的组蛋白由大量的赖氨酸、精氨酸、组氨酸及丝氨酸和苏氨酸组成。这些组成组蛋白的氨基酸共同特点是带有正电荷,可与带负电荷的DNA以共价键的形式结合。形成平衡使其稳定。所以任何影响组蛋白的因素和影响DNA的因素都可使两者的平衡失调,从而改变表观基因。主要有以下两种形式。

1．组蛋白修饰

组蛋白由很长的氨基酸链构成,如果这些氨基酸发生了变异,组蛋白的空间结构就会变化,成为“变态组蛋白”,使DNA在复制时不能完全展开,从而发生异常转录。这种变态的组蛋白可能会被复制到新一代的染色质,也可启动周围的组蛋白产生空间结构变化,而成为新变态组蛋白。在细胞分裂时。这些变态组蛋白可以继续传到下一代,从而维持家系的特殊血统。

组蛋白修饰主要通过乙酰化和甲基化来完成。即在生化反应时加入乙酰基和甲基的过程。在5 000个基因位点中研究表明,在各类自闭症患者中,有68%以上的人具有共同的乙酰化模式。

2.DNA甲基化(https://www.daowen.com)

改变表观基因的第二种方式就是DNA的甲基化。即将甲基加到DNA上,主要发生在CPG位点的C5上。使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。这一过程需DNA甲基转移酶来催化。胞嘧啶甲基化后可通过父母传给下一代。

除上述两种方式外,尚有乙酰化、磷酸化、泛素化和苏素化等方式使DNA和组蛋白得到修饰。

这种修饰过程发生的真正机制尚未完全明白,有学者提出了生物物理模型,即在正常情况下组蛋白尾端的赖氨酸带有正电荷可与带负电荷的DNA主链上的磷酸盐结合,当乙酰化时带正电荷的侧链氨基被转化为中性。没了正电荷后DNA与组蛋白结合的平衡被打破,从而使其相互松开。这样,一些转录因子就可以与DNA结合,开始转录。由此可见组蛋白尾端的变化可直接影响DNA的功能,而某些电磁因素可能使组蛋白尾端的电荷产生变化。

另外一个修饰的假设是“Trans”模型,这个模型认为组蛋白尾端的变化可以间接影响DNA。比如赖氨酸的乙酰化可能给染色质修饰酶形成了一个结合点,从而使这些修饰酶可以与其结合,而改变染色质的空间结构状态。