脑内叶酸降低

叶酸,即维生素B9,在脑神经合成神经递质(5-羟色胺,多巴胺和去甲肾上腺素),骨髓造血,DNA、RNA的合成,碳水化合物转化成能量中不可缺少。自然界叶酸(folate)主要存在于多种蔬菜(尤其绿叶蔬菜),豆类、谷类、蛋和水果类,除牛肝外,其他肉类所含叶酸量极少。通常我们用的叶酸有三种形式,即叶酸(folic acid),亚叶酸(folinic acid)、5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate,5-MTHF),后者也称甲基化叶酸或L-甲基叶酸。我们摄入的叶酸必须转化为具有生物活性的形式,即5-甲基四氢叶酸,才能通过血-脑屏障进入脑脊液被脑神经细胞利用。这一过程首先是叶酸与叶酸受体(folate receptor,FR)结合在甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用生成5-MTHF,然后直接转运到中枢神经系统。另一途径是通过还原型叶酸载体(reduced folate carrier,RFC)将5-MTHF转运至中枢神经系统。正常情况下中枢神经的5-MTHF浓度是血液的2倍多,因此由血液向中枢神经转运5-MTHF是主动的耗能(ATP)过程。

近年来的研究发现有人血液中含有叶酸受体自身抗体(folate receptor autoantibodies,FRAAs),从而形成所谓脑神经叶酸缺乏(cerebral folate deficiency,CFD)症。其特点是血液中叶酸水平正常,而脑内5-MTHF降低。多家研究表明,多数ASD儿童身体内含有叶酸受体自身抗体(FRAA)。Frye's博士的团队采用了93名ASD儿童的血清测量其FRAA,结果发现具有FRAA的发病率为75.3%,而且这些FRAA的浓度越高,脑脊液中5-MTHF的浓度会越低。研究者认为FRAA与叶酸受体结合,使叶酸受体失去功能,无法转运叶酸进入脑内。使叶酸受体自身抗体(FRAA)增高的主要原因是自身免疫反应。

牛奶中含有可溶性叶酸受体蛋白(FRA)抗原与人类的FRA有91%的相似度。当喝牛奶时,牛奶中的FRA抗原可以使人体产生免疫反应,产生抗体。这种抗体既对抗牛奶中的可溶性叶酸受体,也对抗人体自身的叶酸受体,即形成交叉反应。已有研究表明喝牛奶可增加血液循环中的FRAA,并且导致CFD症状恶化。据报道停止喝牛奶可以降低体内的FRAA浓度,从而使CFD症状得以改善。然而,再度恢复喝牛奶又会使FRAA浓度升高,病情恶化。这一发现也有助于理解某些ASD家长报告孩子停止喝牛奶后其症状得到改善。

使脑内叶酸降低的另一个原因是线粒体功能障碍。已有研究表明ASD患者多数具有线粒体功能障碍(见病理生理章节)。线粒体是人体产生能量(ATP)的场所,当线粒体功能障碍时,机体维持生理功能所需的ATP不足。而叶酸通过血-脑屏障由血液向脑脊液转运又是一个消耗ATP逆浓度差的过程。当ATP不足时无法有效地将血液中的叶酸转运到脑内。(https://www.daowen.com)

叶酸是嘌呤和嘧啶代谢生成过程中所必需的,而后二者又是DNA和RNA的组成成分,因此缺少叶酸时可造成DNA和RNA的结构异常,导致细胞增殖异常以及转录和翻译过程出差错。研究者们认为缺少叶酸是DNA不稳和染色体断裂的原因之一。

甲基四氢叶酸还原酶(5-methyltetrahydrofolate reductase,MTHFR)将叶酸甲基化,转化为具有活性的甲基叶酸,是叶酸能够进入脑内的又一必备的条件。叶酸甲基化是我们体内很重要的生化反应,而编码MTHFR的基因就像一个开关,将体内的不同程序启动或关闭。最近的研究表明98%的自闭症儿童存在MTHFR基因变异问题。而且普通美国人也有40%～50%的人存在某种程度的MTHFR功能低下,这使体内甲基化过程受到抑制,从而引发各种健康问题。MTHFR基因变异后可导致90%的甲基化功能障碍,造成体内重要的抗氧化物谷胱甘肽水平降低,从而使患者体内过氧化增加,毒素增多。这也是多数ASD患者所处的状态(见病理生理章节)。因此,恢复正常甲基化过程是自闭症治疗过程的重要环节之一。

2016发表在The Scientific Journal Molecular Psychiatry上的研究显示,自闭症儿童服用叶酸会使症状明显改善。研究者们采用48位自闭症儿童,分成治疗组(23位)和对照组(25位)进行双盲实验。治疗组服用亚叶酸(folinic acid),对照组服用安慰剂,这些儿童都无语言或极少语言,平均年龄为7岁。实验持续12周,研究者检测语言沟通能力和自闭症的行为症状,进行实验前后对比。结果显示服用叶酸组在语言沟通和自闭症的症状都有明显改善。在实验组中有10位叶酸受体抗体阳性者,他们的改善更明显。