细胞因子的作用
根据近年来的研究,我们已知,自闭症的发生、发展与免疫的功能紊乱密切相关。而由免疫细胞释放的细胞因子在自闭症的病理生理中起着重要作用。这些细胞因子与神经系统相互作用,并影响神经系统的发育和功能的维持。那么什么是细胞因子呢?
细胞因子是一种小分子蛋白,由很多细胞分泌,如免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞等)、内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞,某一种特定的细胞因子可由多种细胞分泌。这些细胞因子包括趋化因子(chemokines)、干扰因子(interferons,IFN)、细胞白介素(interleukins,IL)、淋巴因子(lymphokines)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、巨噬细胞抑制因子(macrophage inhibitory factor,MIF)、瘦素(leptin,LP)等。
多家研究结果显示,TGF-β与自闭症的发生、发展有关,它调节免疫系统与中枢神经系统(CNS),影响神经细胞发育、移动和死亡。这些研究发现TGF-β在自闭症患者的血样中是降低的,而在脑髓液中是增高的。他们还发现血样中TGF-β降低的程度与患者症状的严重程度成正比,即血样中TGF-β越低,患者的病症就越严重。这些研究提示TGF-β调节障碍可能在自闭症的病程中起一定的作用。
Grigozerko EL和Fingerle Rowson团队研究发现另外一个与自闭症有关的细胞因子是巨噬细胞迁徙抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MMIF),这是一个能够引发炎症的免疫调节因子,其对神经细胞和内分泌系统都有重要影响。与正常同龄人相比,自闭症患者的血中MMIF升高,而且越高,患者的症状越严重。
Ashwood P等发表的研究显示瘦素也与自闭症有关。瘦素主要由脂肪细胞分泌,也可由淋巴细胞产生。其作用与致炎性细胞因子如IL-6和IL-12相似,可通过血脑屏障,研究者发现自闭症患者血中的瘦素升高,尤其在早期的自闭症儿童更是如此。Vargas等人在自闭症患者脑组织中也发现瘦素升高。
不同的研究表明,炎性细胞因子,如IL-6、IL-12、IL-I及肿瘤坏死因子等都可通过血-脑屏障,影响中枢神经系统。(https://www.daowen.com)
Dun的团队研究表明细胞因子,尤其是IL-1和肿瘤坏死因子可通过血-脑屏障,影响中枢神经系统改变行为和激素的释放。细胞因子进入中枢神经系统后,可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和副交感神经的活动来改变外周免疫状态。正常情况下,HPA活动增加可释放肾上腺素和可的松,这样可抑制周围巨噬细胞释放细胞因子.另外副交感神经活动加强也可使周围副交感神经末梢释放乙酸胆酸,从而抑制细胞因子的释放。这样神经系统和免疫系统就可维持身体的和谐状态。然而在免疫过度刺激下,这一调节系统可受到损害。
有研究显示,体内形成的细胞因子可导致中枢神经释放神经递质,如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸钠及GABA。另有研究报告通过刺激免疫系统而改变神经递质的释放,从而改变行为并引发精神失常,如提高IL-6水平可引发出抑郁症状。
在自闭症病程中,免疫功能异常可造成神经损伤。可能的机制是有害物质通过血脑屏障进入中枢神经系统,启动自身免疫,造成神经细胞功能异常和损伤。Ashwood等人的研究表明,细胞因子、趋化因子、免疫球蛋白及自然杀伤细胞均可促进有害化学物质在脑内的堆积,并启动自身免疫。
有研究显示,自闭症患者脑中的致炎性趋化因子,如单细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、胸腺激活调节趋化因子(thymus activation regulated chemokine,TARC)、细胞因子总量增高,研究者们认为这些脑内生成或外来的细胞因子可能造成脑神经细胞炎症,也可造成神经递质失衡。自闭症患者死后尸解和动物模型都表明,患自闭症时脑内IL-6水平升高,从而导致脑细胞形态异常。实验显示兴奋性和抑制性神经突触的形成和传导都可因IL-6的升高而改变,包括其形状、长度及树突的分布等。过量的炎性细胞因子又可导致脑细胞炎症反应,在自闭症患者的多个脑区域都可发现活动性炎症。研究也发现自闭症患者脑组织中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α的表达增加。由于过量炎性细胞因子的生成而造成神经细胞炎症,可能是形成自闭症病理生理变化的基础。目前的研究表明某些关键细胞因子调节紊乱在自闭症的发生和发展中起着重要作用。
总之,研究者们认为这些外来和脑内生成的细胞因子、炎症趋化因子、免疫球蛋白等都可使中枢神经系统产生自身免疫反应。而自身免疫反应可能导致神经信号调节异常,从而产生自闭症的一系列症状,自身免疫反应可损伤自体细胞、组织和器官,形成炎症和组织损坏。