纠正甲基化异常
自闭症谱系患者几乎都存在甲基化异常问题,这已被近年的科学研究证实。
甲基化是我们机体的生化代谢过程(见相关章节),几乎涉及所有生化反应步骤,影响着我们机体健康的方方面面。甲基化过程的正常进行需要多种维生素、矿物质和微量元素的参与,如维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12,所以我们首先治疗对基本营养素的过敏、敏感和不耐受并加以适量补充,对改善甲基化不足会产生很大帮助,需要提醒的是维生素B12和叶酸都需要补充其甲基化形式产品。除上述基本营养素之外尚需补充下列营养素。
(1)甜菜碱:即三甲基甘氨酸(trimethylglycine,TMG),因其分子具有三个有效甲基,在甲基化循环中提供甲基参与同型半胱氨酸再循环利用,产生S-腺苷蛋氨酸(SAME)。另外,甜菜碱对于蛋白质的形成,DNA修复酶的活性都非常重要。有人对其过敏,出现多动等,要注意先测试治疗后再服用。亦可应用二甲基甘氨酸(dimethylglycine,DMG)代替。
(2)谷胱甘肽:是机体的主要抗氧化剂,可减轻吸烟、重金属、酒精、反射线、化疗及其他毒性物质对机体造成的损伤。谷胱甘肽可以中和自由基;与碘一同形成谷胱甘肽过氧化物酶。此酶可清除过氧化氢,从而缓解机体过氧化压力。它也是谷胱甘肽s-转移酶的组成部分,此酶广泛参与肝脏解毒。
(3)S-腺苷甲硫氨酸(或S-腺苷蛋氨酸,SAME):SAME是机体内很关键的参与甲基化的辅酶,它带有一个活性甲基,在体内约为200个代谢通路提供甲基,同时也有转硫基和转氨丙基作用,并参与合成谷胱甘肽、肉碱、肌氨酸等。几乎在所有细胞的体内代谢发挥核心作用,可改善细胞代谢,改善细胞膜磷脂的流动性。SAME是脑内主要甲基供体,参与多种神经递质的合成,可促进脑内多巴胺和血液中复合胺的代谢,磷脂甲基化后有助于增强受体功能,增加受体密度,改善受体耦合作用。SAME也有消炎,减轻疼痛,促进组织修复作用。研究表明,SAME对肿瘤坏死因子-γ(TNF-γ)的表达和分泌也有抑制作用。而TNF-α是一种多向炎性细胞因子,可引发脑神经炎症,在自闭症的发生中起着一定的作用。
甲基化过程也是一个酶促反应过程,由一系列的酶参与,每一步的酶促反应都会影响下一步反应的正常进行。这正如一个多米诺骨牌效应,每一步都没有问题这个效应才能顺利进行下去。任何一个步骤出了问题,不管是酶的活性不足或酶的缺失,或需要的营养素不足都会导致这一反应不能顺利进行,而使整个生化反应受影响,结果形成上游的反应产物堆积,下游的产物不足。这又如一条灌溉渠道,当渠道的某一部分阻塞不通时,其结果就是下游缺少,上游水太多。
甲基化过程除了受营养素和相关酶活性影响外,也受下列因素的影响:如身体过氧化、酒精、真菌死亡(由于治疗)、体内一氧化碳过多、身体内炎症、某些抗生素的作用、食物过敏、敏感和不耐受、肠漏、体内和环境毒素、个人用品的毒素、有毒金属(如汞、铅、铝)等。这些因素有的影响甲基化的酶,有的影响DNA的甲基化过程。另外,近期的研究表明饮食习惯、生活方式也对甲基化产生不同程度的影响,如摄入高热量食物,吸烟、饮酒、紧张、压力等都对DNA甲基化有不利影响,而适当的体育活动可改善DNA的甲基化。
在我们的治疗过程中,除了消除食物过敏,帮助机体排毒外,控制肠道的真菌、细菌、寄生虫,纠正肠漏综合征也是很重要的步骤。
我们上面讲过甲基化过程是一系列的酶促反应,其主要参与的酶如下。
(1)亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)。此酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐,使之能为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。该酶是人体叶酸代谢中的一个重要的酶,若此酶活性不足或MTHFR基因变异,机体不会产生足够的甲基叶酸供甲基化用。据研究显示至少45%的“正常”人存在MTHFR的异常,使此步骤降低40%～80%。天然甲基叶酸参与DNA和RNA的合成,参与氨基酸的代谢和转化,如甘氨酸与丝氨酸、组氨酸和谷氨酸、同型半胱氨酸与蛋氨酸等。当天然甲基叶酸不足时,将影响蛋氨酸循环的顺利进行,使同型半胱氨酸升高,而同型半胱氨酸是一种有毒的氨基酸,可损伤血管内皮细胞,导致心血管病的危险性增加。同型半胱氨酸增高也将损伤肠-血-脑屏障,产生肠漏和脑损伤。
(2)蛋氨酸合成酶(methionine synthase,MTR)。此酶利用天然甲基叶酸(folate)和甲基维生素B12将同型半胱氨酸再转变回蛋氨酸,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸,通过再甲基化形成可以蛋氨酸,或者通过转硫途径生成胱氨酸来代谢清除。这样不会使体内的同型半胱氨酸过高。血浆中同型半胱氨酸浓度的升高可由多种因素引起,比如B族维生素的缺乏,生活习惯和遗传性疾病等。高同型半胱氨酸可能是一个多种疾病发病的危险因子,特别是在心脑血管疾病,是一个新的独立危险因子;另一方面,其涉及的疾病谱较广,已有报道高同型半胱氨酸与妊高征、糖尿病、肾脏病、出生缺陷、老年病和一些精神疾病发病也相关。
(3)蛋氨酸合成还原酶(methionine synthesis reductase,MTRR)。此酶催化氰钴维生素B12产生甲基-维生素B12,参与蛋氨酸循环。
(4)S-腺苷甲硫氨酸合成酶(S-adenosylmethionine synthetase,SAM)。此酶催化蛋氨酸产生S-腺苷甲硫氨酸,又名S-腺苷-L-蛋氨酸。腺苷甲硫氨酸是甲硫氨酸的活性形式,在动植物体内广泛存在。
SAM在生物体所有细胞的代谢中均起重要作用,是体内100多种不同的甲基转移酶催化反应的甲基供体;也是合成谷胱甘肽(GSH)的转硫过程和合成多胺的转氨丙基过程的前体分子,并且还与多种酶的活性相关。来源充足的SAM是维持这些代谢途径正常运转的前提,它有转甲基作用、转氨丙基作用、转硫作用。在蛋氨酸循环中,SAM的合成是一个限速步骤。作为甲基供体,SAM使DNA甲基化成为可能。DNA甲基化后,将基因开关关闭,所以SAM可以控制基因的表达。SAM也参与基因转录、细胞再生、次级代谢物的产生。SAM具有消炎、减轻疼痛及组织修复功能,对关节病疗效显著,具有明显促进软骨生成和减轻关节疼痛、僵硬和肿胀的功效。(https://www.daowen.com)
(5)甜菜碱同型半胱氨酸转移酶(betaine-homocysteine S-methyltransferase,BHMT)。此酶也被称为甜菜碱同型半胱氨酸S-甲基转移酶,是一种含金属锌的催化酶,催化将甲基从甜菜碱转移到同型半胱氨酸的反应,以分别产生二甲基甘氨酸(dimethylglycine)和蛋氨酸(methionine)。这一过程在肝脏和肾脏进行。甜菜碱＋同型半胱氨酸→二甲基甘氨酸＋蛋氨酸。
该酶属于转移酶家庭,特别是转移那些含一碳基团的甲基,参与甘氨酸,丝氨酸,苏氨酸和蛋氨酸的代谢。现在已确定该酶能够和微管蛋白相结合,并链接到自噬体(autophagosome)。此外最近的研究表明该酶能够调节载脂蛋白B(apolipoprotein B)的表达,导致相关脂蛋白水平的增加。
(6)胱硫醚合成酶(cystathionine synthase,CBS)。此酶使同型半胱氨酸脱离甲基化循环,进入下一步合成胱硫醚(cystathionine)此过程需要维生素B6参与。
(7)胱硫醚r-裂解酶(cystathionine r-lyase,CTH)。此酶将胱硫醚(cystathionine,或称丙氨酸丁氨酸硫醚)转变为半胱氨酸(cysteine,或称硫基丙氨酸)从而进一步合成谷胱甘肽。此过程需要维生素B6参与。这一过程的另一途径是生成亚硫酸盐(sulfite或sulphates,SO3-2)这种化学物常在食品工业作为防腐剂添加入果酒和某些食品中(如水果干等)。
(8)亚硫酸盐氧化酶(sulfite oxidase,SUOX)。此酶将亚硫酸盐转变为硫酸盐当此酶活性不足时可造体内亚硫酸盐集聚过多。亚硫酸盐可引发过敏反应症状,包括肠胃不适、胀气、泻泄、呕吐、喉头水肿、吞咽困难、呼吸困难、血压下降、头痛、头晕、打喷嚏、皮肤问题、关节疼痛。
硫酸盐(SO4-2)由4个氧原子和一个硫原子构成,是很多生物体内的主要硫来源,在体内可释放出硫原子供其排毒和生理需要。然而由于硫酸盐的水溶性,不能自由进出细胞膜,必须在不同的转运蛋白的帮助下进行,如DRA(down-regulated in adenoma)、骨畸形性发育不良蛋白DTD(diastrophic dysplasia)。
(9)COMT儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)。此酶降解儿茶酚胺,如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素。若该酶活动性不足,将使多巴胺在体内积聚过多,可引发ADD/ADHD,情绪波动COMT基因突变者更易产生情绪问题。
(10)单胺氨化酶A(monoamine oxidase A,MAO-A)。此酶可调节正常脑功能,降解神经递质,如多巴胺、去甲肾上腺素和血清素(serotonin)。此酶需要维生素B2维持其正常功能。活力不足或基因变异可导致情绪波动,侵犯行为、抑郁、焦虑、强迫症(OCD),以及对甲基叶酸不耐受。
(11)乙酰辅酶A乙酰基转移酶(acetyl-Co A,acetyltransferase,ACAT)。此酶催化乙酰基在乙酰辅酶A和胺之间转移。在体内酮代谢过程中起主要作用。基因变异可能造成3-酮硫解酶缺少。可能会使肠道内细菌增多及增强脂肪酸代谢。
(12)腺苷高半胱氨酸酶(adenosyl homocysteine,AHCY)。此酶将S-腺苷高半胱氨酸转变为高半胱氨酸和腺苷。该酶维持蛋氨酸的硫向半胱氨酸流动,在调节生物甲基化过程中也起着重要作用。
(13)一氧化氮合成酶3(nitric oxide synthase 3,NOS3)。此酶促进一氧化氮形成,后者是一种自由基。当MT HFRA 1298C和CBS突变时可使该酶的基因突变更加严重。
(14)丝氨酸羟甲基转移酶1(serine hydroxymethyltransferase 1,SHMT1)。此酶是叶酸代谢中的关键酶,它通过为嘌呤、胸苷酸、蛋氨酸等重要物质的合成提供一碳单位,从而影响基因的甲基化和DNA的合成过程。
其重要功能:①将L-丝氨酸催化为L-甘氨酸。②将四氢叶酸盐(tetrahydrofolate)催化为5,10-甲基四氢叶酸。
在治疗各个酶的同时也要治疗相应的基因。