纠正表观基因异常
ASD的发生有很强的基因倾向,然而近来的科学研究没有发现单一基因或单一染色体的异常引发自闭症。(不像脆性X染色体综合征或22q13缺失综合征那样),而是多个基因异常的互相影响再加环境的共同作用的结果。不同基因异常的组合便形成不同ASD患者的特征。每一个异常基因都增加一些患自闭症的危险性,这些基因主要涉及编码某些重要的蛋白。如某些酶,神经递质受体等,从而影响细胞的正常发展过程。下面举例介绍部分基因的异常。
(1)CDH9,CDH10。钙黏着蛋白9和钙黏着蛋白10(cadherin 9,CDH 9;cadherin10,CDH 10)这两个基因位置为第5对染色体短臂14.1位点(5p14.1),编码神经细胞-黏着分子,在ASD的发病过程中起着一定作用。2009年的一份研究表明自闭症与CDH9和CDH10的6个单一核苷酸的多态性有关。
(2)CDH8。钙黏着蛋白8(Cadherin 8,CDH8),CDH 8基因位置为第16对染色体短臂21位点(16p21),编码Ⅱ型钙黏着蛋白,钙依赖的细胞-细胞间黏着。此基因异变与自闭症有关,一份以家庭为背景的研究表明三个自闭症儿童此基因都有缺失,而四个正常同胞无缺失。
(3)MARK3。此基因位置为第16对染色体短臂11.2位点(16p11.2)上,编码ERK1(extracellular signal regulated kinase1),是细胞外信号调节激酶家族中的一员,此蛋白是信号由细胞表面传入细胞内的必由途径。研究表明此基因缺失或重复与自闭症的发生有关。也有研究观察到自闭症患者此基因有自然突变。
(4)SERT(SLC6A4)。此基因位置为第17对染色体长臂11.2位点(17q 11.2)上,与固执刻板行为有关,也与抑郁症有关。有研究提示此基因与高5-羟色胺血症有关。
(5)CACNAIG。此基因位置为17对染色体长臂21.33位点(17q21.33),该区域含有多个罕有和普通基因,被认为增加ASD的危险性。
(6)GABRB3和GABRA4。GABRB3位置为15对染色体短臂长臂12位点(15pq12),编码GABA受体,此基因变异与包括自闭症在内的很多神经发育障碍性疾病有关。GABRA4多位点,至少有16GABA-A受体被确定。GABRA4与自闭症的发病有关,并且与GABRB1和GABRB3互相作用增加自闭症的危险性。
(7)EN2波纹2(Engrailed2)。此基因位置为7对染色体长臂36.2位点(7q36.2),编码同源异型蛋白,被认为与小脑的发育有关。Benayed等人的研究显示此基因涉及40%的ASD病例。此基因也与前列腺癌的发病有关。
(8)D3S3715和D3S3037。此基因位置为对3染色体长臂25～27位点(3q25-27),研究表明此基因与自闭症和阿斯伯格综合征明显相关。
(9)RELN。此基因位置为7对染色体长臂21～36位点(7q21～q36),指导合成颤蛋白,此蛋白被认为涉及记忆的形成,神经细胞传输,突触适应性等。多个研究表明颤蛋白与自闭症的发病有关。
(10)SLC25A12。此基因位置为2对染色体长臂31位点(2q31),编码线粒体天冬氨酸/谷氨酸钠载体(aspartate/glutamate carrier,AGC1),有研究发现此蛋白与自闭症的发病明显相关。
(11)HOXA1和HOXB1。同源异型(homebox,HOX)基因,有四个成员,分别位于四个不同的染色体,命名为HOXA、HOXB、HOXC和HOXD。编码转录蛋白调节胚胎发育,有研究发现此基因功能不全与头围增大有关。(https://www.daowen.com)
(12)PRKCB1。此基因位置为16对染色体短臂11.2位点(16p11.2),编码蛋白激酶C-β,此酶是丝氨酸和苏氨酸的特别蛋白激酶,可被钙离子激活,参与第二信使细胞信号传递通路。Philippi等人发现此基因与自闭症明显相关。
(13)TDOK2。此基因位置为16对染色体短臂11.2位点(16p11.2),编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。此酶参与很多生理过程,包括细胞信号传输、微管系统的稳定过程、细胞凋亡等。Richtor等人研究发现此基因与自闭症有很强的相关性。
(14)MECP2。此基因位置在X染色体长臂Xq28,编码甲基CPG结合蛋白,此蛋白对脑神经细胞的成熟以及突触形成非常重要。此基因突变或变异使自闭症和Rett综合征危险性增加。
(15)UBE3A。此基因位置为15对染色体长臂11.2～13位点(15q11.2～q13),编码E3泛蛋白连接酶(E3 ubiquitin ligase)此酶的活性在控制神经突触功能和适应性起着重要作用。此基因突变或变异与自闭症和Angelman综合征明显相关。
(16)SHAHK3(Pro SAP2)。此基因位置为22对染色体长臂13位点(22q13),编码SH3和(Shank3)蛋白。此蛋白调节突触后神经递质受体,也与神经配蛋白(neuroligin)结合。在某些ASD患者此基因有突变或变异。
(17)NLGN3。此基因位置为Xq13。编码神经配蛋白,此蛋白与神经突触后膜结合,调节神经突触后膜功能,启动和抑制神经信息的传递。神经配蛋白也调节神经突触的成熟,以确保突触膜有足够的受体。在中国的ASD患者发现有此基因变异。研究分析发现4个神经配蛋白基因突变可能引发自闭症。
(18)MET。此基因位置为7对染色体长臂31位点(7q31),编码一种可以传递启动细胞内机械活动的蛋白。此基因与脑神经发育,免疫系统的调节,消化系统的修复都有关,这些都与自闭症的发生密切相关。此基因突变在自闭症患者中很常见,其异常增加了自闭症发病的危险性。另外,此基因与癌症转移也有关。
(19)NRXN1。此基因位置为2对染色体长臂32位点(2q32),编码神经表面蛋白1(neurexin1),其功能在神经系统为黏附分子和受体。此基因在脑神经发育中决定神经细胞之间的化学信息传递和细胞间的连接起着重要作用。在脑神经发育早期此基因就开始特别活跃,如在胚胎早期或生命的早期几年。早在2007年就有研究显示此基因异常是自闭症的原因之一。2008年有研究表明此基因异常增加ASD的易感性。
(20)CNTNAP2。此基因位置为7对染色体长臂35～36位点(7q35～q36),编码接触蛋白相关样蛋白2(contactin-associated protein-like 2),此蛋白为神经表面蛋白家族中的成员之一。多个研究表明此基因异常增加自闭症的危险性。Giorgia等人的研究表明,此蛋白在神经轴突的生长中发挥作用。有研究发现中国汉族中ASD患者有此基因异常。
(21)FOXP2。此基因位置为7对染色体长臂31位点(7q31),编码叉头框蛋白P2(forkhead box protein P2),亦称CAGH44、SPCH1或TNRC10基因。语言的正常发育需要此基因参与。此基因异常与语言和发声缺陷有关。中国学者Gong X等人的研究认为此基因涉及中国自闭症患者的发病机制。
(22)GSTP1。此基因位置为11对染色体长臂13位点(11q13),编码谷胱甘肽S转移酶P1,此酶催化还原型谷胱甘肽与底物结合,参与机体的排毒过程。多个研究表明孕妇此基因异常,后代增加自闭症的可能性。此基因异常增加排毒和抗氧化障碍。