肺癌存在哪些基因突变？相应靶向药物效果如何
● EGFR突变
EGFR是“表皮生长因子受体”的英文简写，表皮生长因子受体是分布在人体细胞表面、发挥正常生理功能的蛋白质之一。
从生物学的角度，人体的蛋白质结构都是由基因序列所决定的，决定EGFR蛋白的基因序列，我们称为EGFR基因。EGFR突变，实际上就是指编码EGFR蛋白的EGFR基因发生突变，而这个基因突变导致了EGFR蛋白结构的变化，进而使正常细胞变为肿瘤细胞。简而言之，EGFR基因突变引发蛋白结构变化，从而导致肺癌。
EGFR突变可以分为18、19、20和21外显子的突变，而每个外显子突变又有不同的类型。根据目前医学界的研究，不同的外显子和突变类型对于专门针对EGFR的靶向药物（EGFR—TKI）疗效并不相同，需要根据不同的突变选择最适合的靶向药物。
目前，针对EGFR突变的一代、二代和三代靶向药物业已问世，总体来看，随着代数的递增，疗效越来越强。但是，针对不同的EGFR突变位点，不同的EGFR抑制剂疗效不同。因此，目前学界的观点是需要区分不同的突变位点，根据突变位点选择相应的药物。
另外，还有一个非常重要的问题需要强调，在使用EGFR—TKI进行治疗的时候，EGFR的突变也会随之发生变化，我们称为“继发突变”，这种突变可能会导致对既往使用药物出现耐药，需要更换治疗药物。而且，这种“继发突变”在肺癌的其他靶向治疗中也有类似的情况，是一个在靶向治疗过程中非常普遍的现象，这也是为什么在治疗过程中强调“二次活检”的原因。
● ALK突变
ALK是“间变性淋巴瘤激酶”的英文简写，根据名字就能猜得出来，ALK最早是在淋巴瘤中发现的，随后，在炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）中也发现了ALK基因的异常，而ALK在肺癌中的发现，是ALK抑制剂真正走入临床治疗的开始。
谈到ALK，有一点与EGFR有着本质的区别，那就是这两个基因异常的形式不同。
如果把一个基因比作一支铅笔，那么EGFR突变是一根完整的铅笔上出现了一个坏的点；而ALK突变是两根颜色不同的铅笔从中间切断，重新拼接成一支新的铅笔，我们把这种现象叫做“融合”或者“重排”。最常见的与ALK基因发生重排的叫作EML4基因，不过除了EML4之外，近些年越来越多的其他基因也被发现可以与ALK基因发生重排。
由于ALK基因的变化方式与EGFR不同，检测方法也有所区别，如临床常用的免疫组化的检查方法，可以用于ALK基因融合的检测（本质是检测融合后发生过表达的蛋白），但不能用于EGFR基因突变的检测。另外，临床上应用越来越广泛的二代基因测序在检测ALK基因融合时，需要更加精细的检测和结果解读，否则可能造成ALK融合基因的漏检。
ALK基因融合在肺癌中的发生率为3%～5%，虽然发生率不如EGFR突变高，但是ALK融合的肺癌患者使用ALK抑制剂后疗效很好，生存期也较EGFR突变的患者更长，因此，这个ALK融合也被称为“钻石突变”。一来说明这个基因融合突变的稀少，二来表明该突变的疗效很好。
与EGFR突变类似，ALK抑制剂目前已经有了一代（克唑替尼）、二代（阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼）和三代（劳拉替尼）的药物。总体来看，每升级一代，其疗效都有一些提升。特别是在ALK抑制剂使用过程中，出现“继发耐药”后，不同的耐药位点的有效药物不尽相同，整体而言，三代药物劳拉替尼对于耐药突变的覆盖最广。
● ROS1突变
ROS1突变是肺癌中比较“小众”的一种突变，其突变率在肺癌中大约为1%～2%。ROS1突变在肺癌中直到2007年才被发现，而针对ROS1突变治疗的药物在2016年才在美国批准上市，因此，既往受到的关注较少。
ROS1突变与ALK突变相似，也是融合突变。与ROS1融合的基因有十多种，其中最常见的是CD74。早期的研究认为无论什么基因与ROS1融合，都会激活ROS1基因，从而导致肺癌的生长，也对ROS1抑制剂有效。随着二代测序的应用越来越广泛，不断地有新的ROS1融合基因被报道出来，新发现的ROS1融合基因有些对ROS1抑制剂原发耐药，而有些对ROS1抑制剂效果又特别明显，未来还有待更多临床数据的积累。不过笔者认为，类似于EGFR不同的突变位点对不同的药物有着不同的疗效一样，相信随着数据的积累，我们也会发现不同的ROS1融合基因对不同药物的敏感性不同，未来需要更加精准的分类和药物选择。
● MET突变
MET基因从专业的角度来说，是一种所谓的“原癌基因”，顾名思义，是与肿瘤的发生和发展有密切关系的基因。MET基因最早在1984年就被发现了，进一步的研究发现MET基因突变在很多肿瘤中都有身影，但是早期研发的药物针对性不强，没有能够真正应用在临床上。(https://www.daowen.com)
直到2007年，在使用了EGFR抑制剂的肺癌患者中发现MET扩增（高比例的基因复制），MET在肺癌中的作用再次引发了研究者的兴趣。但是研究过程仍然很曲折，最大的问题就是什么样的基因异常是对MET抑制剂有效的“标志物”，是基因突变、扩增？还是蛋白质的过表达？
早期的研究并没有将不同的异常区分得特别清楚，故而研究的结果也差强人意。到后来，学界才发现，虽然蛋白的过表达和基因的扩增发生率更高，但是在没有接受过任何治疗的肺癌患者中，发生率最低的MET基因突变才是更好的疗效预测指标，而且这种MET突变需要导致了14外显子的表达异常才行，学界称为“14外显子跳跃突变”。
在MET抑制剂研发的过程中，中国的研究者表现出色，从既往的“追随者”逐渐成为了“引领者”。2021年在中国上市的针对非小细胞肺癌的赛沃替尼就是由中国研发并首先在中国上市的药物。而且在研究过程中特别纳入了肉瘤样癌这种在肺癌中相对少见的病理亚型，为传统上比较难以治疗的该类患者找到了新的治疗方案。
MET通路异常在非小细胞肺癌中的发生情况
● HER—2突变
HER—2又称为ERBB2，是最早在乳腺癌中被大家熟识的基因，针对HER—2的治疗药物也在乳腺癌患者中取得了很好的疗效。而HER—2这个基因在乳腺癌之外，在胃癌患者中也发现了高比例的扩增，晚期胃癌患者中大约15%会存在HER—2扩增，而针对HER—2扩增的靶向药物同样给晚期胃癌患者的治疗带来了革命性的变化。
HER—2基因突变在肺癌中却是近期才被认识到的，与既往在乳腺癌和胃癌中的情况不同。首先，基因突变形式不同。在乳腺癌和胃癌中，HER—2异常的形式是扩增，可以用免疫组化（IHC）的方法或者原位荧光杂交（FISH）的方法明确；而在肺癌中，其异常形式为突变，只能用测序的方法得到结果。其次，针对乳腺癌和胃癌的首选治疗药物是大分子单抗，如曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）；而在肺癌中，针对HER—2突变的有效药物首先映入眼帘的是针对HER—1（EGFR）、HER—2等“泛HER”靶点的阿法替尼、偶联化疗药物的抗体药物TDM1，以及吡咯替尼。
2019年，在中国进行的研究发现HER—2突变在中国肺癌人群中突变率大约在4.7%，比国外的报道要高一些。HER—2突变的位点主要在20外显子，以插入突变为主，并且不同的插入突变位点似乎对于阿法替尼的疗效不尽相同。
● KRAS突变
KRAS突变是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌。虽然KRAS基因突变很常见，但是针对KRAS基因突变的药物研发却是一块“硬骨头”，研究人员尝试了很多种药物，但均很难和突变的KRAS蛋白相结合，导致KRAS基因突变长期以来一直处于“我知道你在那里，但我却拿你没有办法”的境地，甚至一度成为“不可治疗靶点”的代名词。
直到基础研究的科学家发现，当KRAS出现G12C突变的时候，就会暴露出一个可以供药物结合的点，并且结合之后可以让突变的KRAS蛋白失去活性，这一难啃的“硬骨头”才展现出被攻克的希望。随着研究结果的逐渐出炉，目前已经有两款KRAS抑制剂即将在国外上市，相信中国的患者在不久的将来也可以获得这样一个高频突变靶点的治疗药物。
● NTRK突变
2018年11月，一款FDA新批准上市的抗癌药物引爆了肿瘤学界，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药物——拉罗替尼，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。
在肿瘤中NTRK以融合的形式出现异常，这种异常在多种类型的肿瘤中都存在，因此也造就了NTRK治疗药物跨瘤种治疗的效果。
一是不限瘤种。也就是说，无论什么肿瘤，只要携带这个靶点，都可以使用这个药物。
二是有效率高。总体而言，使用该药物的人群从早期的临床研究中得到的有效率是75%，换而言之，每四个人中，只有一个人无效，这个有效率在肿瘤的治疗中从单药的角度是比较高的。
三是起效快且持续时间长。使用该药物的患者，平均起效的时间不到2个月，而且73%的患者有效时间超过了6个月。
根据国内5 000例患者的研究，在中国人群中，该靶点非常罕见，总体的阳性率只有0.4%，肺癌中的情况也类似。虽然NTRK罕见，但这个靶点已经在常规的二代测序中作为一个靶点进行检测，一旦发现，那么治疗就会多一种方法。