1.5.1　靶向低密度脂蛋白的治疗进展

全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）表明AS病变与脂质相关蛋白编码的基因或其附近基因单核苷酸多态性相关，这些结果表明血浆脂质水平与AS的发生、发展密切相关。对小鼠模型的研究表明：LDL受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）或载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除导致血浆胆固醇水平升高，最终导致AS不敏感的C57BL/6小鼠易发AS，表明脂质在AS的发病过程中起着关键作用。

图1-18　LDL浓度极化促兔颈总动脉AS病变。手术产生局部血管狭窄模型，正常饮食或高脂饮食喂养8周。（a）血清LDL浓度，**p＜0.01。（b）总胆固醇水平, **p＜0.01。（c）油红O染色。对照组正常饮食（i）和高脂饮食（ii）。颈总动脉局部狭窄（iii）正常饮食组和（iv）高脂饮食组。［引自：Xie X, et al. In vitro and in vivo investigations on the effects of low-density lipoprotein concentration polarization and haemodynamics on atherosclerotic localization in rabbit and zebrafish［J］. J R Soc Interface, 2013, 10（82）: 20121053.］
Figure 1-18　LDL concentration polarization promoted atherosclerosis of rabbit common carotid artery. The local stenosis mode l was established by operation. Rabbits were fed with normal diet or high-fat diet for 8 weeks. （a）Serum LDL concentration, *p＜0.01. （b）Total cholesterol level **p＜0.01. （c）Oil red O staining. Rabbits without local stenosis were fed with normal diet （i） or high-fat diet （ii）. Rabbits with local stenosis were fed with normal diet（iii）or high fat diet （iv）. ［Adapted from: Xie X, et al. In vitro and in vivo investigations on the effects of low-density lipoprotein concentration polarization and haemodynamics on atherosclerotic localization in rabbit and zebrafish［J］. J R Soc Interface, 2013, 10（82）: 20121053.］(https://www.daowen.com)

研究认为血浆脂蛋白损伤血管内皮细胞并在功能障碍的内皮下蓄积是AS发生、发展的始动环节，其中LDL在内膜下蓄积与AS的发生发展密切相关。内膜下积蓄的LDL一方面通过巨噬细胞的微胞吞作用或吞噬作用将LDL以胆固醇复合物或晶体形式摄取；另一方面，LDL被活性氧（reactive oxygen species，ROS）以及Fe2+氧化修饰，形成Ox-LDL，Ox-LDL通过Toll样受体途径或清道夫途径被巨噬细胞摄取。持续的胆固醇流入最终超过了巨噬细胞的代谢能力，形成胞内脂质小滴以及胆固醇微晶，激活炎症小体，引发炎症反应。减少胆固醇在巨噬细胞内的蓄积以及增加胆固醇的外排有助于抑制AS斑块炎症反应，甚至促进斑块消退。因此，降低LDL水平和抑制炎症反应代表了当前抗AS的基本治疗策略，其中HMG-CoA还原酶（他汀类药物）抑制内源性胆固醇合成，降低LDL胆固醇并具有多效抗炎作用，可以预防、延缓甚至逆转AS病变。但需要注意的是，即使接受大剂量他汀类药物治疗，仍有超过20%的患者在急性冠状动脉综合征30个月内会复发。

近来的研究发现，LDL作为相关自身抗原，可驱动AS斑块中的自身免疫反应。人AS斑块中CD4+T细胞通过结合ApoB-100的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递肽表位识别Ox-LDL。在患有AS的人或动物的血清中检测到由B细胞源性浆细胞产生的抗Ox-LDL抗体。因此，LDL促AS的免疫机制值得深入探讨和研究。与细胞因子抗体不同，免疫疗法和疫苗接种具有抗原特异性，可以防止宿主防御，LDL疫苗抗AS作用也是一个值得探讨的领域和策略。