5.1.1　切应力和动脉粥样硬化相关的血管内皮功能障碍

动脉血管内皮功能障碍是导致血管硬化性疾病的早期事件。从组织、细胞和分子水平上均可以观察到VECs的功能失活影响着AS的发生和发展进程。切应力调节许多AS相关基因的表达，并在很大程度上影响内皮功能。长期以来，研究者通过eNOS活性和NO产生来评价血管内皮功能，二者从根本上具有调节内皮细胞的生理活性的作用。VECs中NO的释放，可以从转录水平上增强eNOS的表达进行调节，也可以通过eNOS蛋白磷酸化从转录后水平上进行调节。对VECs施加层流切应力可显著促进NO的释放。研究结果表明：在切应力作用于VECs 8～24 h后，VECs中NO分泌量相对于静态培养组均有显著增加。特别是τ＝15 dyn/cm2时，NO的分泌较其他切应力水平均有显著增加。然而，在伴有扰动流的动脉区域往往表现出内皮功能障碍，主要是由于NO的产生能力受到明显限制，结合其他内皮的局部危险因素进一步诱发AS的形成（图5-1）。例如，体内研究结果表明，在受到紊流影响的斑块破裂多发位点，可引发eNOS的下调并激活相关AS因子。此外，AS部位的切应力变化会下调内皮血管舒张因子如前列环素（prostacyclin，PGI2），并上调血管收缩因子如内皮素-1（endothelin-1，ET-1），从而促进了AS的发展。本书著者实验室研究结果表明，与静态培养对照比较，低流体切应力（5 dyn/cm2、10 dyn/cm2）显著促进了ET-1的分泌，而较高的流体切应力（15 dyn/cm2）则显著抑制了ET-1的分泌，且较高的流体切应力对ET-1在胞内累积量的影响更大。此外，ET-1分泌量高低不仅取决于切应力大小，还依赖于剪切作用时间（图5-2）。因此，体内多种AS诱发因子和AS保护因子之间可通过动态地协调内皮细胞稳态，在平衡内皮功能对切应力的响应方面起着重要作用。总的来说，高速、单向的血流所产生的层流切应力（≥15 dyn/cm2）具有抗血栓、抗增生和抗炎症等作用，而低速、震荡、回旋的血流所产生的异常切应力（＜15 dyn/cm2）能够促进炎症发生并导致AS。

虽然在VECs表面的剪切传感机制已被广泛研究，但VECs表面多种受体如何响应血流动力学信号，整合力学信号转化为化学信号影响血管内皮功能，并最终如何决定AS的发生和发展仍不完全清楚。

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图5-1　NO合成示意图。乙酰胆碱和切应力刺激血管内皮细胞产生一氧化氮合酶，再通过受体和非受体和钙依赖性和非钙依赖性途径,导致内皮细胞的一氧化氮（NO）的产生。［引自：Herrmann J, et al. Simply say yes to no? Nitric oxide（NO）sensor-based assessment of coronary endothelial function［J］. Eur Heart J, 2010, 31（23）: 2834-2836.］
Figure 5-1　Synthesis of NO. Illustration of the stimulation of endothelial NO synthase by acetylcholine and shear stress leading to increased nitric oxide（NO）production in endothelial cells by receptor and non-receptor and calcium-dependent and non-calcium-dependent pathways.［Adapted from: Herrmann J, et al. Simply say yes to no? Nitric oxide（NO）sensorbased assessment of coronary endothelial function［J］. Eur Heart J, 2010, 31（23）: 2834-2836.］

图5-2　在静态（◆）、5 dyn/cm2（■）、10 dyn/cm2（●）和15 dyn/cm2（▲）处理条件下内皮细胞在不同时间的ET-1累计释放量。［引自：Wang GX, et al. Shear-induced changes in endothelin-1 secretion of microvascular endothelial cells［J］. Microvasc Res, 2002, 63（2）: 209-217.］
Figure 5-2　Cumulative ET-1 secretion of ECs under static conditions（◆）or exposed to steady laminar shear stress of 5 dyn/cm2（■）, 10 dyn/cm2（●）, and 15 dyn/cm2（▲）at different time points.［Adapted from: Wang GX, et al. Shear-induced changes in endothelin-1 secretion of microvascular endothelial cells［J］. Microvasc Res, 2002, 63（2）: 209-217.］