5.3.3 动脉粥样硬化形成中血流动力学因素与系统性风险的协同效应
在高血脂、高血压和糖尿病患者中，缺乏运动、吸烟和肥胖等这些与个人年龄、性别及生活方式密切相关的因素共同引发了较高的心血管发病率。值得注意的是，系统性风险或血流动力学因素独立对AS的作用已经较为清楚，但这些系统性风险因素是如何协同作用而共同促进AS的发展仍然知之甚少。
（1）高脂血症
高脂血症是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要代表性临床危险因素。在动脉粥样硬化发生过程中LDL进入动脉壁。LDL在动脉血管内皮层的渗透和积累构成了AS发生早期最显著的事件之一。系统性高脂血症增强了血管内皮对于较小微粒的通透性，例如通过LDL受体介导的内吞活动，内皮细胞间缝隙连接的改变或者基底膜重塑，增强了血管内皮对LDL的通透性，从而促进LDL在内皮下的积累。滞留于动脉壁上的脂质进一步激活单核细胞和巨噬细胞介导的炎症反应。与此同时，氧化应激协同参与在AS易发区域内促进LDL氧化修饰成Ox-LDL，Ox-LDL更易引起内皮功能障碍和AS炎症。由于血管生成是促进稳定斑块向有破裂倾向性斑块转化的关键因素，并且脂蛋白的累积在AS斑块发展中起重要作用，因此有必要阐明LDL特别是Ox-LDL在调节血管新生介导的斑块发展方面的作用。
Ox-LDL可抑制VECs增殖并加快VECs凋亡，从而解释了AS斑块形成前所具有的明显内皮功能障碍。基于以上结果可知，Ox-LDL对内皮细胞存活极其不利的影响，包括对内皮细胞存活、增殖和迁移的血管新生复杂过程有抑制作用。如上所述，Ox-LDL和血管新生之间呈负相关关系，那么Ox-LDL将不利于新生血管在高浓度Ox-LDL斑块内的扩展，进而影响在临床特征为斑块内出血的易损斑块内，脂质池与特征出芽式血管新生之间的相关性。我们的体外研究结果表明，小剂量（小于20 μg/mL）的Ox-LDL可促进血管生成。研究结果之间的差异可能在于Ox-LDL的浓度，早期的报告经常使用高剂量（20～500 μg/mL）浓度，而这一浓度远高于其在正常人血清中的浓度。然而从已有的报道结果来看，同样难以准确地在病理条件下将临床相关的斑块内血管新生和脂质积聚相关联。困难主要在于，虽然循环LDL浓度可以准确测量和定义，但仍不了解动脉粥样硬化斑块内确切的Ox-LDL浓度。因此，有必要确定在特定斑块内的脂质含量与血管生成之间的紧密关系。更重要的是，我们的研究结果显示AS斑块局部伴有血液扰流和高胆固醇并发症，表明生物力学因素与高脂血症之间对AS的相互作用是正相关的。AS斑块处的低切应力已被证明可促进LDL吸收与合成，增加了内皮层对LDL的渗透性，从而确定力学因素与LDL加重AS之间的显著相互作用。这主要是由于切应力可瞬时激活胆固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory elementbinding proteins，SREBPs），调节多基因表达的关键转录因子参与胆固醇和脂肪酸的合成和受体介导的LDL的吸收。与此相反，低切应力诱导SREBPs的延迟激活。因此，在高脂血症存在时，切应力介导的SREBPs依赖LDL的吸收和合成，不断促进LDL的累积，在血流扰动的分支处和动脉弯曲区域位点促进特异性AS病变的形成。
此外，扰动流可显著增加LDL对VECs的通透性，从而促进LDL在易受AS影响且以复杂的流动模式为特征的区域的渗透和保留，塑造一个以LDL的吸收和合成为基础的SREBPs依赖性机制。AS的切应力可加速内皮细胞的更新，具体来讲是在有丝分裂和细胞凋亡过程降低了内皮细胞之间的胞间连接，加速了LDL的在内皮层下的渗透和AS的发展。AS病变部位的电子显微分析或单层内皮细胞连接蛋白的免疫组织化学法证实，内皮细胞间连接距离的增大与加速运转的内皮细胞的有丝分裂和凋亡有关。这些活动主要发生在低切应力和振荡切应力区域。切应力除了参与调控细胞更新介导的LDL对VECs的通透性，也可能参与其他的运输途径（图5-17）介导的LDL在动脉壁上的累积，包括囊泡吞吐作用，通过紧密连接蛋白Occludin和ZO-1或者黏附连接VE-cadherin和α-catenin、β-catenin，以及基质的重塑作用（经由p21活化的激酶）等。
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图5-17 内皮细胞的运输途径。主要运输途径是:紧密连接,紧密连接间歇,囊泡和渗漏。糖萼覆盖了除渗漏外所有的运输途径。［引自：Tarbell JM. Shear stress and the endothelial transport barrier［J］. Cardiovasc Res, 2010, 87（2）: 320-330.］
Figure 5-17 Transport pathways across the endothelium. The major transport pathways are: the tight junctions, breaks in the tight junctions, vesicles, and leaky junctions. The surface glycocalyx covers the entrance to all but the leaky junctions［Adapted from: Tarbell JM. Shear stress and the endothelial transport barrier［J］. Cardiovasc Res, 2010, 87（2）: 320-330.］
（2）高血压
血压是AS发展的一个标志性的组成部分，这已经被广泛接受。尽管有例外，但一般情况下小鼠模型加载高血压会促进AS的发展。高血压是一种涉及多种AS过程的多因素病理学，包括内皮功能失调，血管收缩，血管重建，血栓形成及可能导致血管抵抗力增加的炎症反应。仔细研究收缩压升高在AS中的具体作用，得出结论，血压本身不是导致AS的决定性因素，而机体对加载高血压的反应中多个导致AS的过程似乎对AS有更显著的影响。显然，AS中的这些过程在本质上是一样的，重要的是它们都由机械力驱动。切应力与内皮功能的调节、血管舒张、血管重建和血栓以及炎症密切相关。引起AS的切应力导致内皮功能障碍，长期抑制血管扩张剂的释放，如NO和环前列腺素，同时促进血管收缩剂的生产，如ET-1，其中大部分最终不仅会导致血管紧张性升高，而且也能促进血管重建和新生内膜形成。此外，扰动流促进血小板在血管壁附近聚集或下调抗血栓剂的产生（eNOS、环前列腺素），从而促进血栓形成，因此高血压进展明显。另外，血流介导的炎症细胞渗出可能也发挥了作用，但其确切的作用机制还是未知的。所有的这些观察结果表明切应力和高血压在AS中通过内皮功能的调节，血管紧张性，血栓和可能的炎症发挥协同作用。
本质上，AS发生在动脉高血压区，相比起来，静脉较低压力区没有AS病变，且血压随着血管直径减小而降低，这表明生物力学系统的扰动显示了高血压与动脉硬化之间明显的相关性。基本上，机械扰动（高血压和缺乏体育锻炼）与化学扰动（高脂血症，糖尿病和吸烟）相结合改变了血管硬度，因此扰乱了血管对正常血压或高血压负荷的拉伸响应。
（3）糖尿病
糖尿病，是一种与高血糖/高葡萄糖症密切相关的复杂疾病，也是一个导致AS的主要危险因素。尽管目前关于生物力学和高血糖因素之间的相互作用对AS的影响仍不了解，但最近提出了一些关于血管内皮功能调节、炎症和氧化应激的假设，或许可以解释两者的协同作用。病理性的切应力减少了NO的利用率，从而促进炎症和氧化应激反应的发生。在高血糖情况下，晚期糖基化终末产物（AGEs）产生，可通过受体介导依次促进炎症反应、氧化应激反应和内皮功能性障碍。实际上，AGEs与晚期糖基化终末产生受体（RAGE）（GEs的受体）的相互作用一直是糖尿病导致AS过程中最广泛的调节剂。晚期糖基化终末产物合成与血糖之间直接的相互作用至少部分通过RAGE信号通路介导炎症和氧化应激反应。具体来说，低切应力可激活RAGE和促进RAGE依赖性炎症反应，而高剪切强度则使两者减弱。低切应力保护高糖诱导的炎症活动，高切应力则是抑制作用，这和已有发现是相符的。此外，层流切应力抵消了高糖的作用，从而抑制氧化应激反应和脂质过氧化。总而言之，这些发现表明，高血糖与导致动脉粥样化的切应力协同控制炎症，氧化应激反应和其他导致粥样硬化的过程，并协同加速AS病变在动脉树的扰流区域的特定位点发生。