8.1　ATO是一种内皮友好型的抗支架内再狭窄药物

心血管疾病是当前全球发病率和死亡率最高的一类疾病。目前，DES是治疗狭窄性心血管疾病的主要手段，可大大降低支架内再狭窄的发生。然而，DES所携带的药物（雷帕霉素、紫杉醇等）在发挥上述功能的同时也在一定程度上抑制支架植入损伤部位的再内皮化，从而造成支架内血栓及晚期血栓等灾难性后果。DES引发血栓形成涉及多种机制，其中最重要的原因就是血管内皮化延迟。因此，研发“内皮友好型”的DES—抑制支架内再狭窄的同时促进血管内皮修复，将成为解决该问题的有效策略之一。

对于雷帕霉素和紫杉醇等有不良作用的支架用药而言，ATO的潜在应用不容忽视。ATO是中药砒霜的主要成分，我国将其应用于药剂长达2 400年，目前其已被认定为APL标准的治疗用药。除此之外，ATO在治疗胃癌及子宫颈癌等恶性肿瘤上也有确切疗效。VSMCs的过度增生与肿瘤细胞增生有相似的分子生物学机制。研究人员通过这些成功治疗肿瘤细胞过度增生的经验及该药明确的抑制细胞增殖的作用，想到用ATO来治疗VSMCs的过度增殖—VSMCs的“良性肿瘤”。

利用ATO的高效性和低水溶性的特点，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队及美中双和医疗器械有限公司合作自主研发了ATO药物洗脱支架（arsenic trioxide-eluting stents, AES），体外细胞、动物实验和临床观察均证实了其安全性和有效性（图8-1）。临床评估显示：该型支架兼具显著抑制支架内再狭窄与有效降低晚期血栓形成的功能，但其作用机制尚未明确。支架内晚期血栓形成在很大程度上与内皮的修复水平相关，因此，AES很可能具有促进支架植入处血管再内皮化的作用。由此，可以提出“ATO或许是一种内皮友好型的抗再狭窄药物”的猜想。(https://www.daowen.com)

图8-1　ATO药物洗脱支架为内皮友好型血管支架。 A0、A2、A4和A6分别表示ATO的　浓　度　为2、4、6和8 μmol/L。［引　自：Zhao Y, et al. Arsenic trioxide-coated stent is an endothelium-friendly drug eluting stent［J］. Adv Healthc Mater, 2018, 7（15）: e1800207.］
Figure 8-1　ATO drug-eluting stent is an endothelium-friendly drug eluting stent.A0, A2, A4, and A6 represent ATO concentrations of 2, 4, 6, and 8 μmol/L, respectively. ［Adapted from: Zhao Y, et al. Arsenic trioxide-coated stent is an endothelium-friendly drug eluting stent［J］. Adv Healthc Mater, 2018, 7（15）: e1800207.］

为了验证上述论点，将AES与BMS、PMS、雷帕霉素药物洗脱支架（rapamycin-eluting stents, RES）等具有代表性的各类主流支架植入新西兰大白兔体内并进行对比分析，从而研究AES支架的安全性及有效性。病理切片染色实验结果表明：AES支架能明显抑制支架内再狭窄的发生，并且其性能甚至优于常用药物洗脱支架-RES支架。利用ECs表面特异性标记物-vWF及标记细胞核增殖的Ki67对植入颈动脉1周的RES和AES（连带血管）纵向切开进行en face染色。结果表明：相比RES，AES可以显著促进支架处血管再内皮化进程。进一步机制研究揭示：ATO可能是通过增强线粒体的结构完整性并促进ATP的产生进而发挥其内皮友好作用。总之证实了ATO是一种内皮友好型的抗支架内再狭窄药物，并筛选出了ATO对ECs和VSMCs差异影响浓度（2～6 μmol/L），为本章节进一步深入探究ATO抑制支架内再狭窄的机制提供坚实的基础。