5.1.5　切应力调控的基因表达对动脉粥样硬化的影响

血流切应力可直接调控VECs内多种基因表达。目前已发现内皮细胞中受切应力调节的基因有40多种。根据其生物学特性，大致可分为血管活性物质、生长因子、黏附分子、趋化因子、凝血因子和原癌基因等。这些受切应力调节的基因，涉及了细胞的增殖、分化、血管紧张性的维持、血栓形成、细胞与基质及细胞与细胞之间的黏附和炎症或免疫系统的调节等许多方面。

动脉水平的切应力（＞ 15 dyn/cm2）有诱导内皮细胞的抗AS基因的表达，而低的切应力（＜ 4 dyn/cm2）部位多易于发生AS，且刺激该处内皮细胞的AS基因的表达，从而加速AS形成。以往研究表明，层流切应力可提高VECs的抗炎症能力，可防止单核细胞黏附、增殖和细胞凋亡并抑制炎症细胞基因的表达。因此，层流切应力是一个通过调节内皮细胞基因表达来调节血管管壁生理病理至关重要的因素。(https://www.daowen.com)

早期的许多研究已经表明，在层流切应力作用下，存在于某些内皮基因启动子的各种各样的切应力反应元件（SSREs），通过与各种各样的转录因子相互作用而调控它们的表达。如在PDGF-B的启动子上游有一个GAGACC的6bp序列，它与切应力的诱导作用有关。当这一序列发生改变时，内皮细胞对应力的反应性下降或消失。有研究表明SSRE与内皮细胞内DNA特异性结合，可使基因产物上调或下调，这类基因包括：eNOS，ET-1，原癌基因C-Fos，C-Jun，转化生长因子-β（TGF-β）和单细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。早期研究发现NO调节切应力介导的Egr-l基因表达，这种调节是通过内皮细胞的胞外信号调节激酶（ERK）起作用。定场流动和NO供体介导产生的NO通过分别下调NF-κB和Egr-1来分别抑制随时间变化的切应力作用下MCP-1和PDGF-A的表达。切应力是内皮细胞组织因子基因表达上调的触发因素之一，其触发机制与转录因子Egr1和sp1介导有关。

切应力可以直接调节内皮细胞生物活性物质的合成和分泌，其中包括诱导内皮细胞生成白介素-8（IL-8），且IL-8的生成量与切应力作用时间有关。AS发生时不仅有血流动力学的变化，也往往还伴有炎症反应。内皮细胞在流体切应力作用下可以表达多种趋化细胞因子。IL-8、MCP-1和生长调节癌基因（GRO）均为趋化细胞因子，在调节炎症反应过程中起重要作用。