8.4　Hippo-YAP通路介导ATO调节VSMCs表型转化

Yes激酶相关蛋白（Yes-associated protein, YAP）在体内广泛存在，是典型Hippo信号级联反应（图8-5）的核心下游效应因子，能够调控器官大小、维持干细胞自我更新、调节细胞表型、诱导上皮间质转化、促进细胞增殖以及促进肿瘤发展等。 YAP和具有PDZ结合域的转录辅助激活蛋白（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, TAZ）在哺乳动物中是同源染色体。磷酸化的YAP/TAZ或与细胞质中14-3-3蛋白结合滞留于胞浆中，抑制YAP的活性，导致促增殖和抗凋亡作用受抑制，从而促进细胞凋亡；或继续被CK1δ/ε磷酸化，募集E3泛素连接酶使YAP因泛素化而降解。当YAP和TAZ去磷酸后就可进入细胞核与SMAD（mothers against decapentaplegic protein）家族成员、ErB4、Runt相关转录因子（Runt-related transcription factor, RUNX2）、P73、P53BP-2、转录增强区域（transcriptional enhancer domain, TEAD）家族等转录因子相结合，诱导如结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF）和半胱氨酸丰富血管生成诱导因子（Cyr61）等靶基因表达，促进细胞增殖和生存。Hippo途径可以被细胞密度或机械信号激活，从而使YAP/TAZ发生磷酸化而失活和泛素化后被降解。反之，Hippo信号的降低导致YAP和TAZ激活并进入细胞核，诱导相关基因表达，从而促进细胞存活和增殖。YAP转位入核是该通路激活的核心过程，研究发现细胞极性以及机械力学如细胞外基质硬度、膜拉伸、剪应力与低渗透冲击等因素都可以调控该通路活性。

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图8-5　平滑肌细胞中Hippo通路调控图。外界刺激如机械应力、胞外基质硬度和TP受体等通过调节Rho GTP酶的活性或肌动蛋白细胞骨架的重塑来调节YAP/TAZ的核定位。YAP/TAZ能够调节平滑肌细胞的增殖、表型、迁移和凋亡等相关基因表达。［引自：赵银瓶. 三氧化二砷促血管内皮化和抑制支架内再狭窄的生物学机制[D]. 重庆：重庆大学, 2018.］
Figure 8-5　Regulation of the Hippo pathway in smooth muscle cells. Several stimuli, such as mechanical stress, ECM stiffness and TP receptors regulate the nuclear translocation of YAP/TAZ by modulating the activity of Rho GTPases or remodelling the actin cytoskeleton. The target genes of proliferation, phenotypic modulation, migration and apoptosis in smooth muscle cells are regulated by YAP/TAZ. ［Adapted from: Zhao Y. Biological Mechanism of Arsenic Trioxide for Promoting Vascular Endothelialization and Inhibiting In-stent Restenosis [D]. Chongqing: Chongqing University, 2018.］

近期研究证明Hippo/YAP信号参与啮齿类动物模型再狭窄的发展过程，但调节机制复杂。MST1能够使YAP/TAZ蛋白磷酸化并抑制其活性，但MST1在大鼠颈动脉损伤处却被诱导激活；然而在大鼠颈动脉球囊损伤14天后，过表达MST1又能抑制新生内膜的形成，此为矛盾一。如果按上述假设推论，MST1的激活可以抑制YAP/TAZ的活性，但在大鼠颈动脉球囊损伤模型以及体外培养的增殖型SMCs中，YAP的表达却也大大增加，此为矛盾二。而YAP表达及活性增强介导调节SMCs表型向合成型转变，促进新生内膜的形成。YAP和MST1水平在新生内膜处的SMCs中同时增加，表明YAP及MST1调节新生内膜的作用机制尚不明确且错综复杂。但明确的是，激活Hippo或抑制YAP活性将是降低新生内膜形成的一种潜在的治疗方法。