5.3.2 动脉粥样硬化中的力传感器及敏感转录因子
（1）动脉粥样硬化中的力传感器
研究表明，在ECs中存在多个力传感器，如初级纤毛、糖萼、小窝、离子通道（如Peizo1、TRPV4）、G蛋白偶联受体68（GPR68）以及最新发现的Plexin- D1。下面我们将对这些力学传感器做简要的介绍。
初级纤毛是一种杆状微细胞器，能将细胞外的机械和化学刺激传递到细胞内空间。在体内研究中，丁斯莫尔等人通过IFT88基因修饰（无纤毛）的小鼠证实初级纤毛能够保护内皮功能正常功能从而抑制动脉粥样硬化的发生。
内皮糖萼被认为能减弱血流剪切力对内皮细胞的影响。敲除功能会导致ECs对切应力反应的阻断，炎症表型增加，加速AS发生发展。
异源三聚体G蛋白Gαq/11与ECs血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）结合，这种结合在剪切力作用下迅速解离。Gαq/11与PECAM-1的结合也与糖萼存在联系。Gαq/11也是血流激活RAS所必需的。G蛋白偶联受体（GPCRs）也是力敏感分子。
TRPV4通过调节ECs一氧化氮的产生调节血管的舒张。TRPV4被花生四烯酸（ARA）激活，而ARA是由磷脂酶A2（PLA2）响应切应力合成的。
小窝结构主要存在于接受机械应力的细胞类型中，它在缓冲细胞膜抵抗机械应力方面起重要作用。透射电子显微镜图像显示受剪应力作用的内皮细胞腔表面的小窝密度增加。此外，切应力导致小窝蛋白Cav1向ECs上游边缘转移，这与小窝缓冲细胞膜抵抗高机械应力的假设相符。在AS模型中，Cav1介导内皮炎症导致AS，Cav1的敲除阻断了ECs中应力纤维的形成，在切应力作用下ECs整合素β1的激活依赖于Cav1。
受体酪氨酸激酶的Tie家族成员也与切应力感应有关。Tie1在DF下的ECs中表达。Tie1的缺失增加了内皮细胞一氧化氮合酶的激活，并导致内皮炎症信号的减少，表明Tie1是内皮感受扰动切应力的关键调节剂。
Piezo1是一种内皮细胞膜上的力敏感非选择性阳离子通道，其能够被剪切力激活，层流区域导致ECs一氧化氮合酶的激活和一氧化氮的释放，湍流区域通过NF-κB途径导致内皮炎症和动脉粥样硬化。
Plexin D1（PLXND1）能直接感受血流剪切力，从而调节血管功能和动脉粥样硬化的位点特异性分布。在内ECs上PLXND1与神经纤毛蛋白1和VEGFR2形成复合物以响应血流。
（2）动脉粥样硬化中的力敏感转录因子(https://www.daowen.com)
在AS的发生发展中，血管内血流对血管内壁细胞的力学刺激作用不可忽视。促AS的剪应力（振荡或湍流，非单向）和抗AS的剪应力（稳定或脉动，单向层流）都刺激活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生，参与基因表达的信号转导。非单向切应力以一种依赖于超氧化物和一氧化氮生产的方式诱导编码黏附分子和趋化因子的促动脉粥样硬化基因。稳定或脉动的层流切应力诱导编码谷胱甘肽生物合成和解毒的细胞保护酶基因的表达。无论在哪种力学环境刺激下，对力学刺激敏感的转录因子在AS的预防发展治疗中都有重要作用。我们对AS中的力敏感转录因子和相关抑制剂激活剂进行梳理归纳，有助于认清调控AS发生发展的力学生物学机制。
目前根据前人研究可以认识到：在紊流情况下，可以通过刺激促进AS（主要是促炎）的力敏感转录因子来增进AS的发生发展，如YAP/TAZ、HIF1α、NF-κB、AP1和TLR4等；在层流情况下，可以通过激活具有保护血管内皮细胞稳定功能和抑制氧化应激炎症反应的力敏感转录因子来阻碍AS的发生发展，如TFEB、KLF2/KLF4和Nrf2（表5-1）。
表5-1 力敏感转录因子活性调节
Table 5-1 Activity regulation of force sensitive transcription factors
随着系统生物学（如RNA测序、单细胞RNA测序、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学）的广泛应用，越来越多的力调节因子被识别出来。该领域未来的发展方向包括：
①利用系统生物学技术，识别调节流体介导的生理和病理反应的新型力传感器。
②确定的力调节因子对AS性心血管疾病中的精确作用。
③鉴定新的生理配体（如信号素配体），其结合和调节力传感器，并调节内皮功能。
④通过使用已知的力敏感因子或调节剂的高通量药物筛选来鉴定新的药物（流模拟药物）。
⑤在临床前动物模型和人类患者中，系统研究这些血流模拟化合物在AS中的药理学、毒理学和药效学特征。
为了解决这些问题和其他问题，我们必须促进细胞生理学、生物医学工程、药理学和功能基因组学等学科的多学科交叉研究，探索力生物学的转化前景和相关药物的研发。