8.2　ATO抑制VSMCs增殖，并在其表型转化过程初显作用

临床上，再狭窄的发生在动脉粥样硬化斑块介入术中起着“消音器”的作用，对预后有不良影响。VSMCs通过收缩和放松调节血液流向靶标组织，在再狭窄过程中表现出非凡的表型可塑性，被认为是再狭窄治疗的重要目标。

VSMCs是无横纹且受自主神经支配的不随意肌，有收缩性能，主要分布于血管、气管、虹膜、膀胱和消化道等壁内。VSMCs对于血管的功能至关重要，主要是通过收缩和放松来维持血压。VSMCs在维持和重建血管 ECM方面也起着非常重要的作用。与其他肌细胞不同，VSMCs并非是终末端分化细胞，具有表型可塑性。在病理因素诱导下，VSMCs可由收缩型（分化型）向合成型（去分化型）进行转化，其特征在于增殖、迁移与细胞外基质蛋白合成能力增强以及平滑肌细胞收缩表型基因/蛋白表达水平下降。从形态学进行分类，人们又将VSMCs分为从正常动脉中膜获得的梭形VSMCs和从动脉内皮损伤后的增生内膜中获得的上皮形VSMCs两种亚群。前者按照典型的高山-峡谷模式生长，而后者按单层方式生长。上皮形VSMCs在动脉内膜增生中可能起着重要作用。(https://www.daowen.com)

近期，张力团队在研究血管损伤后内膜异常增生的形成机制中发现：异位病毒整合位点1（ecotropic viral integration site 1, EVI1）能直接引起VSMCs的表型改变；另有研究表明，EVI1是ATO的特异性下游靶点，这暗示着ATO具有诱导VSMCs表型分化的作用，然而却鲜少见到ATO调节VSMCs表型转化的直接证据。课题组在AES抑制支架内再狭窄形成的机制研究过程中发现：新生内膜处VSMCs在ATO的作用下较早地完成了向成熟VSMC的纺锤形表型改变，加速了血管损伤修复速度。体外细胞实验进一步筛选出合适浓度的ATO可以促进平滑肌细胞由去分化的合成型向分化成熟的收缩型转化，主要表现在收缩表型特异性标志物α-SMA（alpha-smooth muscle actin）和SM22α（smooth muscle 22 alpha）的高表达，细胞纵横比变长，呈纺锤形等。