2.6　研究进展与展望

血管作为血液流动的载体，不仅能起到转运营养物质的作用，还能够感受各种信号并做出反应，使整个血液循环系统维持于稳定状态。血流切应力在动脉粥样硬化形成，进展和破裂中起到了关键作用。动脉粥样硬化形成于低切应力区域，而动脉粥样硬化斑块破裂则主要发生在高切应力区域。高切应力能够诱导近端区域的内皮细胞中NO和内皮生长因子上调，从而导致斑块中形成微血管,也就是斑块内新生的薄壁微血管。正常生理状态下，一般血管外膜层及中膜外层才存在滋养血管分支系统，而在动脉粥样硬化进程中，情况变得复杂起来，血管网变得更加丰富，甚至可以从外膜延伸到血管内膜层，给核心损伤区提供修复的养分和氧气，各种刺激因子在动脉粥样硬化斑块病变过程中被激活进而促进新生血管。但是新生血管是脆弱不成熟的，仅包围一层内皮细胞，没有完整的保护性的基底膜包裹，血管周围也没有周细胞和平滑肌细胞覆盖，由于新生血管的不成熟性，斑块破裂介导斑块内出血不可避免。此外，病理性血管中炎性细胞浸润，脂蛋白沉积和斑块内出血发生也是动脉粥样硬化形成的主要原因。在血管环境中减少高切应力引起的血管生成脉管系统的渗漏能够建立更有利于平滑肌细胞生存的微环境，从而阻碍易损斑块的形成。高胆固醇血脂、高血压、高血糖等风险因素的协调作用会引起血管切应力环境的异常，可以诱导动脉粥样硬化初期的病变特征。三高病人体内血脂、血糖、血压的改变也会引起血管壁细胞所受的力发生变化。通过临床病例显示，血管的病变部位的切应力比其周围正常的血管区域的切应力和牵张力都要高出许多，而在血管病变区域经常发生血管的向外扩张性重构，而血管扩张性重塑是易损斑块破裂的危险因素，同时血管病变处高的牵张力也可能调控着动脉粥样硬化的发生和发展。

在生理状态下，血流切应力会导致细胞的形态发生改变，并调节细胞的力传导途径。其中层流剪应力通过调节eNOS的表达和磷酸化（eNOS磷酸化活性位点包括Ser1177、Ser635和抑制位点Ser116和Thr497），诱导一氧化氮（NO）的产生，并减少活性氧（ROS）的产生和凋亡的增加，在扰流情况下则相反。同时，剪切力还调节着涉及多种过程的基因转录，这些过程包括炎症、细胞周期、凋亡、细胞迁移、蛋白质氧化和未折叠的蛋白质反应等。例如：扰动流能够调节细胞增殖，形态和炎症的发生。这些切应力受体分子包括骨形态发生蛋白4（BMP4）、转化生长因子-β（TGFβ）、WNT信号通路及其其他组成部分、与内皮-间充质转化（EndMT）有关的基因、缺氧诱导因子1α（HIF1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、糖酵解相关基因和血管生成素相关受体。同时切应力也能够影响血管内皮细胞的甲基化水平，血流能够通过调节全基因组DNA甲基化水平的表观遗传控制多个基因的表达，如：HOX家族基因的甲基化，Hippo-YAP相关的信号传导途径以及具有PDZ结合基序，WNT和Notch的转录共激活子等。(https://www.daowen.com)

内皮细胞对切应力非常敏感，长时间暴露于层流切应力还会激活血管内皮生长因子（VEGF）受体刺激Ser473上的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt（也称为蛋白激酶B或Rac激酶）磷酸化。Akt的激活反过来使Ser1177处的eNOS磷酸化，从而导致eNOS激活并产生NO。同时层流切应力也能调控PECAM-1/VE-cadherin/VEGFR2机械信号复合体诱导Akt磷酸化并激活eNOS释放抗AS信号。这一过程可以介导内皮细胞沿流动方向排列并拉长，细胞内骨架结构发生重构。此外，在感受切应力后内皮细胞表面会发生形变导致离子移位，从而激活下游细胞内信号传导途径并影响基因和蛋白质的表达，调节内皮细胞的结构和功能。相反，扰动流则会促进NF-κB相关的炎症信号通路，导致包括VCAM-1和ICAM-1在内的白细胞黏附分子以及包括CCL2在内的趋化因子的表达，导致炎症信号的激活。在最近的研究中有报道Piezo1作为血流切应力的响应受体能够诱导内皮细胞释放ATP，从而激活Gq/G11偶联的嘌呤能P2Y2受体从而加重AS。因此层流切应力上调了AS保护基因和抗细胞凋亡基因的表达。但是若血管在低切应力或振荡流条件下则会损害内皮细胞介导的血管舒张并导致细胞炎症发生，加剧动脉粥样硬化。

总的来说，内皮细胞能够感应力学环境的改变，均匀的切应力可诱导内皮保护性因子的表达；当血流状态发生异常，如在不均匀层流、湍流、扰动流情况下，细胞分泌内皮保护细胞因子减少，内皮发生病变促AS病变形成。同时，在力学和各种因子刺激下血管容易发生破裂，渗透出的红细胞进入斑块内部，由于红细胞大量进入斑块内，会招募炎症因子和炎症细胞加剧斑块面积的增大。