6.5.2　Id1参与动脉粥样硬化的形成

Id1家族具有多种生物学功能，尤其是对血管新生具有重要作用，如Id1-/-和Id3-/-双敲除的小鼠会因为血管系统异常而死亡，Id1+/-Id3-/-小鼠却可以存活下来。Id1在各种胃癌、乳腺癌、肠癌的血管新生和炎症反应占据重要地位，很多关于Id1的研究都聚焦于其能够通过诱导细胞增殖迁移及加速细胞周期参与肿瘤性血管新生。该功能与动脉粥样硬化的发生高度重合，力学介导的Id1-p53信号通路可以通过调控斑块内血管新生，促进动脉粥样硬化易损斑块的形成。动脉斑块内的很多刺激因素，如氧化应激、炎症细胞浸润、高脂、血管内缺氧诱导因子、VEGF等都可以上调Id1的表达来调控斑块的发展。在人脐静脉内皮细胞中，缺氧诱导因子1能上调VEGF（vascular endothelial growth factor）、Id1的表达，Id1上调也能促进VEGF的表达。

Id1还参与炎症细胞的浸润及吞噬过程，NADPH氧化酶促进Id1表达上调，肿瘤坏死因子（TNF-α）参与了Id1生理功能的表达，而抑制Id1的表达则降低白细胞、巨噬细胞的聚集。Id1可以在正常小鼠肾脏中的内皮细胞中表达，并且是对损伤的正常反应所必需的。在Id1敲除的小鼠中，小鼠的肾小球膜和肌成纤维细胞增殖、基质沉积和蛋白尿增加。电镜结果表明，Id1敲除小鼠的毛细血管EC损伤和管腔变窄。并且细胞中的衰老途径被激活。因此，内皮细胞中Id1上调可防止微血管损伤、衰老等过程。利用不同硬度的聚丙烯酰胺水凝胶分析硬度变化是否会影响内皮细胞黏附THP-1细胞的能力，发现Id1分子参与了该调节过程，HUVECs中的Id1过表达后，细胞黏附因子ICAM-1、VCAM-1以及趋化因子MCP-1也出现高表达。因此，基底硬度的改变可能会影响Id1的表达，从而与动脉粥样硬化的发展具有一定关系。(https://www.daowen.com)

诱发动脉粥样硬化的危险因素复杂多样，比如高血脂、糖尿病、高血压、吸烟、家族遗传等，但无论上述何种因素是动脉粥样硬化发生的主要因素，最终的动脉粥样硬化的病变位置都具有一定偏好性。低震荡流能够促进动脉粥样硬化的发生发展，而高切应力或者层流等不会加剧动脉粥样硬化的发生发展。Id1可以响应力学影响内皮细胞对单核细胞的黏附过程以及影响脂质的摄取等，从而对动脉粥样硬化的发生发展过程产生作用。虽然目前已经找到许多力学敏感因子，但大多仅停留于实验阶段，几乎没有针对力学敏感因子开发的药物，甚至缺乏从力学方面来治疗动脉粥样硬化的方法。因此，从力学敏感的靶点出发，开发相应的药物或者方法来预防以及治疗动脉粥样硬化具有重要意义。