5.1.3　切应力与动脉粥样硬化中血管生成的关系

斑块破裂是动脉血栓形成最常见的原因，导致了大约75 %急性动脉血栓发生。虽然斑块破裂总是伴随着纤维帽的局部炎症，但炎症浸润并不覆盖整个斑块，大多数斑块成分的特点是很少或者没有炎性细胞，并且稳定斑块中也经常存在炎症。因此，切应力诱发的单独的炎症反应不能被完全确定为斑块破裂并引起急性冠脉事件的诱因。

斑块内出血已被确定是在AS斑块进程中导致斑块破裂的关键因素。传统的观念认为外膜滋养血管，孕育外层血管壁，起抵抗AS的作用。不过，也有学者认为，新生血管的形成让斑块扩展超过了临界厚度，也是AS的一个诱因。此外，滋养血管的密度被认为是AS发展过程最直接相关的因素。研究发现滋养血管的移除或抑制可导致内膜的变化，类似于AS的发生过程。中层坏死细胞、巨噬细胞和VSMCs的浸润，甚至连同形态学上完整的内皮组织，在AS发生的初始阶段支持着外膜的血管滋养管的作用。此外，研究还发现阿托伐他汀药物抑制血管滋养管的同时也抑制了AS过程，该抑制效果并不依赖于胆固醇水平的降低。因此，人们逐渐认为血管滋养管在AS的起始和发展过程中发挥着重要的作用。随着医学成像技术的进步，利用全新的超声造影手段已实现血管滋养管和斑块内新血管形成过程可视化，并已发展为确定早期AS斑块部位的诊断方法。

切应力在出芽式血管新生和微脉管网络的形成中起着重要作用，影响着AS斑块的发展。研究发现狭窄血管近心端的高切应力区域血管新生明显（图5-3（a），（c）），而狭窄血管远心端的低切应力区域血管新生数量极低（图5-3（b），（d））。低切应力很可能通过刺激促血管生成因子的分泌来促进内膜血管形成，其中最典型的例子是VEGF。除了通过切应力增加VEGF活力和后续VEGF-依赖型血管内皮生长因子受体（VEGFR2）激活来促血管生成（图5-4），已经证明切应力引导的VEGFR2配体独立型激活对多重细胞信号响应很重要。VEGFR2的切应力依赖型活化引起p38和ERK1/2激活，从而导致切应力诱导型血管生成。此外，血管生成素-2（angiopoietin-2，ANG2）是另一种切应力介导的血管生成和斑块内出血的重要的促血管生成因子。更具体地说，振荡切应力上调ANG2促进了血管生成，而层流切应力下调ANG2并抑制血管管腔的形成。切应力调节ANG2表达的具体机制可归因于PI3K/AKT通路被抑制后，转录因子FOXO1迅速诱导ANG2表达。因此，层流切应力激活PI3K/AKT通路，可能导致磷酸化的FOXO1抑制了ANG2表达。

(https://www.daowen.com)

图5-3　新生微血管主要集中在狭窄血管的近心端，而远心端并不明显。图（a）和（c）表示狭窄血管近心端高切应力区域，而（b）和（d）表示狭窄血管远心端的低切应力区域，（c）和（d）分别表示斑块的增生内膜微结构。图（c）中血管数量很多，但是其他细胞数量较少，而图（d）大量的细胞增生，而几乎没有可见的新生血管。图（a）和（b）（100×），图（c）和（d）（200×）。［引自：邱菊辉. Id1调控血管新生参与动脉粥样硬化易损斑块形成的力学生物学机制［D］. 重庆:重庆大学, 2011.］
Figure 5-3　MVD Increases with Atherosclerotic Progression in the upstream of Carotid Collar Placement.（a）（c）Detail of hematoxylin and eosin-stained the upstream and the downstream of Carotid Collar Placement with thick cap fibroatheroma（necrotic core, NC）; inset shows entire coronary artery. Boxed regions（c）and（d）illustrate the regions of interest and correspond to（c）showing microvessels in the intraplaque region.（a, b100×; c, d 200×）.［Adapted from: Qiu JH. The mechanogical mechanisms of Id1-induced angiogenesis in rupture-prone plaque formation［D］. Chongqing: Chongqing University, 2011.］

图5-4　不同的切应力调节内皮细胞的VEGF、VEGFR1和 VEGFR2的表达。（a）WB检测VEGF、VEGFR1和VEGFR2在内皮细胞中的表达。（b—d）VEGF、VEGFR1和VEGFR2在内皮细胞中的表达的数据统计［引自：Ling B, et al. Shear stress and oxidized LDL regulates endothelial cell tube formation through VEGF signaling［J］. MCB, 2017, 14（4）: 197-211.］
Figure 5-4　Different shear stress regulates VEGF, VEGFR1, VEGFR2 protein expression in EC. （a）Western blot detects expression of the VEGF, VEGFR1, VEGFR2 protein in EC. （b）-（d）The statistic of the expression of VEGF, VEGFR1, VEGFR2 protein expression in EC［Adapted from: Ling B, et al. Shear stress and oxidized LDL regulates endothelial cell tube formation through VEGF signaling［J］. MCB, 2017, 14（4）: 197-211.］