5.1.2　切应力和动脉粥样硬化相关的炎症

AS被认为是一种慢性炎症性疾病，炎症程度对AS病变的发展起着决定性作用。炎性细胞在血管壁内膜的聚集和浸润是形成AS的重要事件。切应力激活或抑制某些转录因子和后影响相关基因的表达，是影响AS斑块炎症状态的一个关键因素，并最终介导了血液循环中白细胞在血管内皮层的归巢、滚动和黏附。在伴有紊流的动脉血管区域，切应力上调了促炎性转录因子NF-κB，引发AS病变区域炎症的逐步激活。低切应力被认为是通过部分激活NF-κB依赖性促炎症基因的表达，包括黏附分子如细胞间黏附分子-1（CAM-1）、细胞趋化因子如单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）等，加速个体冠状动脉血管内斑块的形成。这些促炎因子的共同作用增加了白细胞和单核细胞的归巢，单核细胞深入内皮层分化为巨噬细胞，并吞噬脂质而转化为泡沫细胞。另一方面，泡沫细胞又会产生大量的炎性细胞因子、生长因子、活性氧和基质降解酶，从而进一步加快AS斑块的发展。与此相反的是，暴露于层流切应力下的VECs拥有抗炎和抗氧化的能力。Kruppel 样因子2（KLF2）和核转录相关因子（NF-E2-related factor 2, Nrf2）是构成切应力诱发动脉粥样硬化转录的关键因素，它们可上调抗炎和抗氧化基因，如eNOS和血红素加氧酶（HO-1）的表达。体内研究证明，这两个转录因子利于维持动脉功能，并揭示了其在脉管系统保护区域选择性激活的作用。此外，研究证实了血流作用调控KLF2表达的分子机制，包括通过MEK5/ERK5/MEF2信号途径的激活，组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）介导的活性转录调控，硫氧还原蛋白的互作蛋白，以及microRNA的转录后调控等。Nrf2的调节作用目前仍未完全阐明，已有研究揭示Nrf2在静止状态下可与KELCH状ECH相关蛋白1（Keap-1）螯合并响应层流切应力，通过PI3K/Akt转移至细胞核内积聚。更重要的是，NF-κB、KLF2和Nrf2之间可以相互作用，但作用机制是否受到切应力的调控仍不明了。(https://www.daowen.com)