2.1　血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病变进程的关键环节

血管内皮细胞位于血管内表面，直接与血液接触，感受血流流场的改变。血管内膜是由内皮细胞组成的选择性渗透界面，通过跨细胞囊泡和细胞间连接复合体系统来调节血液与血管壁间液体和大分子的运输和交换。当这种选择性屏障功能丧失，将促进循环血液中单核细胞的黏附和迁移。正常功能的血管内皮细胞具有抗凝血和纤溶特性，可以有效抑制凝血级联反应和血小板黏附、抗血栓形成。

众所周知，血流引起的切应力在血管稳态中起重要作用。血管内皮细胞对力学环境敏感，并且通过多种力学传感器参与切应力和/或拉伸诱导的血管内皮细胞生物力学响应。从生物工程学的角度来看，构成心血管系统各部分衬里的单个内皮细胞是局部生物力学的换能器，可感受血流所产生的各种作用力并转化为生物反应。例如整联蛋白，血小板内皮细胞黏附分子-1（platelet—endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1），VE-钙黏附蛋白和血管内皮生长因子受体是可以被切应力和拉伸激活的力学传感器，介导多种生物学行为。切应力诱导PECAM-1磷酸化，从而激活Src、Rho和PI3K，介导细胞骨架重塑以及整联蛋白激活，最终导致内皮细胞排列改变（长轴沿血流方向排列）和核适应；PECAM-1通过转录调控因子（如NF-κB）的作用调节血管内皮细胞表型（促AS表型或抗AS表型）。拉伸应变可引起细胞骨架和细胞外基质中肌动蛋白发生聚合反应以及NF-κB活化。与病理学低拉伸（2%）或无拉伸相比，正常水平（8%）的多向拉伸可显著降低血管内皮细胞中NF-κB活化。此外，研究表明，生理切应力只是瞬时激活NF-κB，而病理性低切应力可导致血管内皮细胞NF-κB的持续活化。(https://www.daowen.com)

在血管的平直段，血流为层流，这有助于维持内皮的抗炎和抗血栓特性。血管几何形状的改变（例如分叉、弯曲）或疾病状况（例如AS），会极大地影响血管内皮细胞的生物学功能。生理血流和切应力使其细胞骨架蛋白与血流方向一致，从而降低血流阻力。病理性血流和切应力可活化血管内皮细胞，从抗血栓表型转变为促血栓表型，促进血小板黏附。此外，低切应力可引起血管内皮细胞炎症因子的大量释放，减少一氧化氮生成，导致LDL的氧化以及血管内皮细胞的凋亡。

内皮细胞功能障碍是AS病变的关键环节，这也是AS病变进程中最早可检测到的病理变化。功能损伤的血管内皮细胞募集循环血液中的单核细胞进入内膜下，这些单核细胞分化为巨噬细胞并大量摄取氧化修饰的脂蛋白成为巨噬细胞源性泡沫细胞（早期AS病变的标志）；活化的内皮细胞和巨噬细胞分泌多种趋化因子和生长因子并作用于邻近的平滑肌细胞，促使中膜的平滑肌细胞从收缩型转变为合成型并在内膜下增殖和合成细胞外基质，产生纤维斑块。病变进程中的AS斑块发生结构重塑形成纤维帽，覆盖由氧化脂蛋白、胆固醇晶体和细胞碎片组成的坏死核心，形成粥样斑块。粥样斑块内的炎症细胞（活化的巨噬细胞和T细胞、自然杀伤性T细胞、树突状细胞）进一步促进血管内皮细胞的炎症表型，并发展为不稳定性斑块或易损斑块。不稳定或易损斑块的破裂释放坏死核心中的高度致血栓形成成分，从而引发AS性栓塞，引发严重的临床事件。即使稳定斑块（特征是厚的纤维帽、较少的脂质和炎性细胞含量）通常不会引起AS事件，但亦逐渐侵蚀血管腔，导致血管腔逐渐狭窄，从而引起缺血症状。