一、心脑血管疾病
中医学在治疗心脑血管疾病方面具有悠久的历史，诸多医家积累了极其丰富的经验。《灵枢·决气》言“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”。脾主运化水谷精微而为血；肾主藏精而为元气之本、机体阳气生发之源，温煦脾脏，在精微化赤为血之功能中起重要作用。心脑血管疾病病机总属“本虚标实”，本虚指脏腑气血阴阳亏虚，概为“脾肾虚衰”；标实为痰浊、瘀血、气滞、寒凝等痹阻心脉，实乃“痰瘀阻滞”，故金元医家李杲论治心病时指出，“心者，君主之官……善治斯疾者，惟在调和脾胃，使心无凝滞”。
《灵枢·邪客》谓“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”。此外，《黄帝内经》中亦有“心者，君主之官也，神明出焉”，“心主身之血脉”等论述，可见心的生理功能为主血脉、藏神明。中医心病学是专门研究中医心系病证的临床学科。中医心系病症是以“心”为中心，联系脏腑经络及精神活动的病证，和从“心”论治而奏效的各类病证。心为君主之官，统领五脏六腑，而脾肾二脏分别作为先、后天之本，是心病发病过程中涉及的主要脏器。
动脉粥样硬化归于中医“痰浊”之属，心病及很多内科病的发病均可归因于此。若能控制动脉粥样硬化的发生与发展，不仅可以防治心系疾病，对其他内科疾病亦可起到防治作用。心主血脉，受脾、肾二脏共同作用化生血液，经脉、络脉、孙络等输布周身，所谓“痰之化，无不在脾”，脾为生痰之源，若脾失健运，水谷精微运化不利，则痰浊内生，阻塞脉道，血脉不通，进而瘀血内生。病程迁延势必导致肾的生理功能失常，肾主骨、生髓、上通于脑，痰瘀互结则上扰清窍，神明失司。
在深入研习《黄帝内经》的基础上，笔者及研究团队重视“正气存内，邪不可干”“治病必求于本”等“扶正以祛邪”的观念，提出以补肾软坚法作为防治动脉粥样硬化性疾病的根本大法。今从保护内皮和逆转斑块角度入手，以现代医学理念为支撑，深入探讨补肾软坚方药的理论内涵和起效机制。
（一）益肾健脾，固护内皮筑藩篱——“防”重于“治”
1.动脉粥样硬化是一种与增龄、衰老相关的退行性病变 一项纳入10885位患者随访11年的前瞻性研究证实，在排除年龄自然增长的情况之外，过早出现斑秃、白发、面部皱纹、耳垂折痕等衰老标志者，其“10年缺血性心脏病绝对风险”显著升高，且随表观衰老标志的增加呈递增趋势。而关于增龄导致动脉粥样硬化风险增加的问题早已受到关注，2003年由国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布的《预防动脉粥样硬化性心血管疾病临床指南》已明确将“高龄”列为动脉粥样硬化性心血管疾病的“主要独立危险因素”，并指出“动脉粥样硬化斑块的负荷随着年龄的增长而进行性加重”。换言之，我们需要付诸努力的是如何延缓衰老。年龄的增长无法逆转，衰老是一切老年病的根源，增龄被视为危险因素。陈可冀院士倡导要“老得好”“健康/成功老年化”，“老得快”“老而衰”才是病变的土壤。归根结底，AS的发生起始于伴随血管内皮细胞衰老所出现的功能障碍。内皮衰老的分子层面证据已在体内被揭示，Minamin等研究发现人体内冠状动脉粥样斑块表面衰老相关的β-半乳糖苷酶染色呈强阳性，经免疫组化鉴定为内皮细胞，而在病变轻微的乳内动脉却没有此现象，提示内皮细胞衰老参与了AS的发生。衰老是一个连续非匀速的递进性过程，在生命的早期阶段即已开始，表现为易受损和难恢复的状态。增龄、高血压、糖尿病、血脂紊乱等均可加速内皮细胞复制性衰老过程，表现为端粒进行性缩短、保护性自噬减弱、ROS聚集、炎症激活、NO信号系统受损等。同时，内皮前体细胞（EPC）因损伤、衰老导致内皮细胞修复和血管再生能力低下；衰老信号通过外泌体（exosome）、微小核糖核酸（micro RNA）等媒介又可在邻近细胞间通讯传递，反馈性放大衰老的进程。所谓“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，内皮薄弱，即使正常的血液成分也可能成为粥样病变的促发因素。
2.内皮功能障碍触发动脉粥样硬化的“生”和“变” 以NO生物利用度降低为主要标志的内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始动环节，也是斑块进展和不良心血管事件的关键促发因素。内皮损伤常常在血管壁发生影像可见的大体形态学改变之前已长期存在，通过光学相干断层扫描（OCT）证实，伴有内皮功能障碍的冠状动脉节段，在疾病发生早期即已出现内膜巨噬细胞浸润和滋养血管增殖等微观结构的改变；并且在其后的进展中，伴功能障碍的冠状动脉节段，斑块内坏死核心及钙化区域的面积明显高于内皮功能正常部位的斑块，具有典型易损斑块的特征。内皮损伤是脂质浸润、炎症激活、血小板活化等所有病理过程的先导。目前广泛开展的冠状动脉介入术，虽能有效地开通罪犯血管，增加缺血区心肌氧供，但并没有完全改善患者的体质状态和病机本质，无法阻断新发斑块的形成，并可能因内皮化延迟出现支架内血栓等额外的心血管风险，且手术相关的微循环障碍可持续12个月之久，表现为微血管内皮受损，血流速度储备下降，心肌持续灌注不良，最终导致严重的心室重构。由此可见，内皮功能障碍是一种早发性、系统性改变，影响动脉粥样硬化疾病全程，既是病变产生的先导，也是催生不良质变的引线。一项纳入618例无明确心脏病史患者的前瞻性研究，随访（4.6±1.8）年，伴与不伴肱动脉流体依赖性血管舒张功能（FMD）障碍者，未来心血管疾病发生率分别为15.2%和1.2%（P=0.001），进一步明确了内皮保护在预防缺血性心脏病中的关键作用。对于急性冠脉综合征患者，尽早行经皮冠脉介入术（PCI）无疑是确保再灌注疗效的明智之举，但术后持续存在慢性内皮功能障碍者与远期死亡率增加显著相关，所以，在冠心病进程中的任何阶段，固护内皮的任务均不可忽视。
3.益肾健脾固内皮，不厌“早”和“长” 近期公布的医疗健康大数据显示，我国正跑步进入老龄化，与发达国家相比，“未富先老”是我们的典型特征。身处经济快速发展的社会大环境，日益加重的工作、生活压力使得许多中青年人形成熬夜、吸烟、少动等不良习惯，“未老先衰”越发普遍，而血管作为人体衰老的一面镜子，在目前的医疗中并没有引起足够重视。近几十年来，关于AS发病机制的研究多基于斑块本身，如脂质浸润、免疫炎症，虽取得了长足进展，但也不断受到临床实践的冲击和挑战，诸如强化他汀类药物治疗后仍广泛存在的残余风险及相当部分的与高胆固醇血症不相符的无事件发生患者；甾体/非甾体抗炎药、炎症因子特异性拮抗剂在减少不良心血管事件发生方面未能获得满意结果等。人们开始关注影响斑块形成和心肌灌注的微环境——血管稳态，这种观念的转变与中医“治病求本”不谋而合。内皮细胞如血管之藩篱，其功能正常是血管稳态的基础，藩篱坚固则脂无所入，病无所生。所以，固护内皮保持其生命效率是防治AS性疾病的根本策略。自古脾肾虚弱是人体衰老的本质，《景岳全书·脾胃》云：“人之始生，本乎精血之原，人之既生，由乎水谷之养，非精血无以充形体之基，非水谷无以成形体之壮。”肾藏精，脾生血，二者是人体生命效率的主宰，血管衰老作为整体衰老的一部分，自然该从培补脾肾入手。而且鉴于内皮损伤/衰老的早发性、贯穿性，益肾健脾法应早使用、长维持，才能防患于未然，时时固护，时时修复。辛效毅团队根据物质基础和功能活动相似比类，提出“肾脾—脉与血管内皮祖细胞—血管内皮细胞”轴，强调脾肾之精与血、脉、多能干细胞等组织和细胞层面的密切联系。团队前期基础研究证实，补肾软坚方药能通过Rho/ROCK途径改变内皮物理架构而减小其通透性；抑制内质网应激相关的内皮细胞凋亡及抗氧化应激等机制维护内皮稳态，部分验证了益肾健脾法在内皮保护中的作用。在今后的研究中，关于补肾软坚法延缓内皮衰老（对端粒酶活性影响）、调节内皮祖细胞数量及修复其活性等机制需进一步深入探讨。
（二）软坚散结，消除积聚利脉道——“防”“治”并重
1.痰浊积聚是动脉粥样硬化的主要病理变化 平素嗜食肥甘，困阻脾胃或脾肾渐衰，无以运化水谷津液，致水湿不化，聚而为痰，壅阻脉络，日久碍血酿毒，成积成痈。古有“痰挟瘀血，遂成窠囊”之说，痰浊随气升降，是有形积聚形成的基础，与现代医学脂质浸润学说一致，脂质成分（LDL-C）通过薄弱受损的内皮沉积于内膜下，被氧化修饰，继而启动后续的炎细胞募集，巨噬细胞增殖泡沫化、脂质坏死、纤维降解等促发斑块破裂的病理过程，也是由痰致瘀生毒的具体体现。痰浊既是病变形成早期的重要病机，也是导致斑块易损的关键环节。在增龄衰老的过程中，脾肾输布水液功能渐退，痰浊内聚是一种普遍现象，起初可能仅表现为系统性代谢失衡或局部可逆性脂质条纹的形成，日久则因局部免疫炎症、氧化应激反应演变为包含平滑肌细胞增殖、巨噬细胞浸润、胶原重构等在内的有形复合性病变。资料表明，血浆及斑块内高氧化低密度脂蛋白水平是斑块不稳定的强力预测因子，其直接促凋亡作用及细胞膜表面清道夫受体介导的自噬减弱和炎症级联放大可能是主要机制。
2.软坚散结，以利脉道，稳斑块防痰浊内生 从生理层面上来说，痰浊是人体衰老过程中脾肾亏虚的病理产物，张景岳云：“脾主湿，湿动则为痰，肾主水，水泛亦为痰……所以凡是痰证，非此则彼，必与二脏有涉。”培补脾肾、软坚散结可有效减少痰浊的产生及其在血管壁的聚集，改善机体代谢状态，具有预防意义。而病理层面上，沉积于内膜下的痰浊瘀结，尤其是形成管腔的阻塞性病变时，往往因过氧化微环境继续发展为溃烂、破裂斑块，造成急性血栓事件。目前虽然消退斑块不是笔者治疗的目的，但是对于富含脂质的不稳定性软斑块，通过降脂、涤痰软坚散结等方法仍有望缩小斑块面积，促使斑块塌陷。邓志刚等用软坚散结方（鳖甲、三棱、莪术、枳实、制胆星、石斛）干预颈动脉粥样硬化患者，6个月后，颈动脉内中膜厚度及斑块大小均有消减趋势，结果不逊于西药辛伐他汀组。大脂质池是所有斑块组分中最具促栓活性的标志性物质，笔者所熟知的强化他汀治疗或者外源性补充HDL、ApoA1均可通过促进脂质外排，减轻斑块内脂质负荷以减少不良心血管事件的发生。而脂核缩小造成的总斑块面积的消减并不足以解释获益的全部，伴随着斑块内脂质成分的外流，SREBP/CCR7通路介导的巨噬细胞迁出能通过减轻其增殖活化所带来的炎症放大、基质降解和平滑肌凋亡等易损因素，从组分改变上促进斑块稳定。因此，推断软坚散结法在消脂的基础上，还可能通过抗炎、增加纤维帽厚度等多环节起效，达到消退和稳定斑块的作用，目前还在进一步验证中。团队近期研究证实补肾软坚方药能够上调动脉粥样硬化兔模型肝脏三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）表达，促进胆固醇逆转运，而关于其抑制斑块内NF-κB不适当激活，抗炎以稳定斑块的相关机制早已明确。
补肾软坚法在心脑血管疾病中的应用，源于临床实践，又经过长期的临床与系列实验研究验证、深化，已广泛应用于冠心病心绞痛、心律失常、原发性高血压病、中风等心脑血管疾病临床治疗中。其代表方补肾软坚方药能够明显改善肾虚痰瘀型冠心病心绞痛患者胸痹心痛症候，具有良好的抗氧化、抗酪氨酸硝基化作用，而活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）可能是“痰”的物质基础。补肾软坚方药的系列研究进一步证实了“脾虚生痰，痰瘀互结”是心脑血管病的病理基础，而补肾软坚方药具有减轻动脉粥样硬化类疾病的作用，成为临床心脑血管疾病防治的重要应用药物。
前期大量的实验研究已证实补肾软坚方药通过抗氧化、抗硝基化、抗炎等外因机制发挥稳定斑块的作用，近期又进一步从抑制内皮细胞凋亡、改善内皮物理架构减小其通透性等角度阐释了其内因机制。但补肾软坚方药作为临床上一个行之有效的中药复方，笔者目前的研究只是迈进了很小的一步，在维护内皮稳态方面，关于其对内皮细胞诸多受体（如雌激素受体）、生长因子（VEGF、SDF-1等）、可溶性微粒（MPs）的相关调控及对骨髓内皮前体细胞的动员、迁移和修复能力的影响，还有待于更深入探讨。在今后的研究中，我们期望从干预易损斑块扩展到干预“易损心肌”“易损血液”甚至“易损内膜”的机制探索，以系统揭示“益肾健脾、软坚散结”法在心系疾病一、二级预防中的作用和机制。