补肾软坚方药治疗冠心病心绞痛合并非酒精性脂肪肝的临床观察
冠心病心绞痛的主要病理基础是动脉粥样硬化（AS），而AS发病学说主要有脂质浸润学说、炎症学说、血栓形成学说、损伤反应学说、内皮功能紊乱学说、氧化应激学说等。目前，有学者认为非酒精性脂肪肝（NAFLD）是AS发病的独立危险因素。NAFLD不仅能够发生在肥胖、高脂血症、糖尿病患者的体内，也能够发生在既往无脂肪堆积的患者体内，其发病与嗜中性粒细胞趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白-2、炎性脂肪组织和循环炎症细胞及由此造成的代谢紊乱有关。NAFLD程度越重，AS发生概率也越大。现阶段，有关AS在NAFLD患者中的发生机制尚不清楚，一种说法认为可能与NAFLD患者体内系统性炎症损害大动脉血管壁顺应性有关；另一种观点认为可能与全血黏度有关。因此，从某种程度上说，NAFLD和AS是同一种疾病的不同方面。治疗合并NAFLD的AS患者需要综合考虑各方面的因素，才能取得较好的疗效。中医药有别于西药的单靶点治疗作用，具有多途径、多靶点综合调节作用。运用中医药干预冠心病心绞痛合并NAFLD患者有助于临床疗效的提高。实验研究表明，补肾软坚方药具有调脂抗炎、抗氧化应激等抗AS作用，但其对冠心病心绞痛合并NAFLD患者的疗效如何，仍有待进一步证实。
（一）资料与方法
1.病例来源 共收集冠心病心绞痛合并NAFLD病例资料100例，均为2015年1月至12月期间，天津中医药大学第一附属医院心血管科的住院患者。
2.诊断、纳入、排除标准
（1）诊断标准 西医诊断标准：冠心病心绞痛诊断标准参照《缺血性心脏病的命名及诊断标准》和《中医心病之心绞痛诊断与疗效标准》制订。单纯性非酒精性脂肪肝诊断标准参照《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》制订。中医诊断标准：参照现有《中医心病之心绞痛诊断与疗效标准》和《中医内科学（第五版）》，并结合现有冠心病（中医胸痹心痛）证候诊断标准结果制订。
（2）纳入标准 患者年龄在40~75岁之间；确诊冠心病心绞痛和单纯性非酒精性脂肪肝，并符合中医胸痹心痛（脾肾两虚、痰瘀互结型）的患者。
（3）排除标准 因心肌病、瓣膜关闭不全、主动脉夹层、室壁瘤或显著贫血等所致的心绞痛患者；近三个月内发生急性心脑血管事件或重大手术患者；有严重肝肾功能损害的患者；中-重度心力衰竭（NYHA分级标准为Ⅲ、Ⅳ级）患者；合并恶性肿瘤、活动性消化道出血、风湿免疫性疾病、严重血液系统疾病或重度神经官能症、甲状腺功能亢进、更年期症候群、食管裂孔疝、胃及食管反流、颈椎病和胆心综合征等所引起胸痛者；排除由饮酒、药物、全胃肠外营养、肝豆状核变性、嗜肝病毒感染及一些与胰岛素抵抗（IR）相关的综合征等所导致的脂肪肝。
3.分组 随机将100例患者分为治疗组和对照组，各50例。治疗组女性29例，男性21例，年龄（63.4±8.2）岁，对照组女性32例，男性18例，年龄（62.5±7.4）岁。
4.治疗方案 对照组用药以西医基础治疗（扩张冠状动脉、调节血脂、抗血小板黏附聚集等，必要时舌下含服硝酸甘油）为主，补肾软坚组在西医治疗基础上加用补肾软坚方药（中成药制剂，天津中医药大学第一附属医院制剂室制备，每次6片，每日3次，口服）。
5.观察指标 用药4周后比较对照组和补肾软坚组患者用药前后心绞痛程度、中医证候积分和理化检查结果（血脂四项、肝功能、肾功能、心电图）等。
6.疗效判断标准 心电图、心绞痛中长效评定标准及中医症候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》《中药治疗胸痹临床研究指导原则》和《冠心病心绞痛中医诊疗方案（初稿）》制订。
7.统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件包进行分析，计数资料用n（%）表示，用卡方检验；计量资料用均值±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05表示差异有显著性。
（二）结果
1.一般资料 回顾病历资料，对照组，女性32例，男性18例，年龄最小47岁，最大75岁；补肾软坚组，女性29例，男性21例，年龄最小46岁，最大74岁。两组性别、年龄构成比差异不显著（P＞0.05），两组并发症差异亦不显著（P＞0.05）。（见表5-22，表5-23）
表5-22 两组病人基本情况（x±s）
表5-23 两组病人并发症情况
2.补肾软坚方药对血脂四项的影响 在100例冠心病心绞痛合并脂肪肝的患者中，仅有36例高脂血症患者，其中，对照组18例，补肾软坚组18例。治疗4周后，无论是对照组还是补肾软坚组患者的TG、TC均较治疗前有所下降，但差异不显著（P＞0.05）。仅补肾软坚组患者的LDL-C较治疗前有所降低（P＜0.05）。与对照组比较，补肾软坚方药在降低TG、TC、LDL-C方面无明显优势（P＞0.05），但其上调HDL-C表达的能力较强（P＜0.05）。（见表5-24）
表5-24 补肾软坚方药对血脂四项的影响（mmol/L，x±s）
3.中长效评定
（1）补肾软坚方药对心电图的影响 经治疗，两组患者的心电图结果均得到了一定程度的改善，但差异不显著（P＞0.05）。（见表5-25）
表5-25 补肾软坚方药对心电图的影响
（2）补肾软坚方药对心绞痛程度的影响 经西医基础治疗后，对照组患者心绞痛症状得到了一定程度缓解，有效率达82%；而加用补肾软坚方药后，其治疗有效率明显上升（P＜0.05）。（见表5-26）
表5-26 补肾软坚方药对心绞痛程度的影响
4.补肾软坚方药对中医证候积分的影响 在改善中医证候积分方面，补肾软坚方药的辨证施治优势得以体现。与对照组相比，补肾软坚方药联合西医基础治疗能更好地提高患者的生存质量（P＜0.05）。（见表5-27）
表5-27 补肾软坚方药对中医证候积分的影响
5.补肾软坚方药对安全性指标的影响 不论是西医基础治疗，还是补肾软坚方药联合西医基础治疗均体现出很好的安全性，未对两组患者肝、肾功能产生实质性损害（P＞0.05）。（见表5-28）
表5-28 补肾软坚方药对肝肾功能的影响（x±s）
（三）讨论
冠心病心绞痛属于中医“胸痹心痛”范畴。从古至今，各医家均认为其病因病机为本虚标实。本虚为脏腑气血阴阳虚损；标实为气滞、痰浊、血瘀、寒凝等。冠心病虽以脏腑亏虚为主，病位在心，但其根本却在脾肾亏虚。肾阳亏虚则心阳失于温煦，必致气虚、气滞，气不帅血，出现血瘀。脾虚失运则导致湿浊凝聚化痰，上蒙胸阳，易致胸阳痹阻，脉络瘀滞。故此两脏虚损使人体气血俱衰，痰瘀互结成“积”而致“胸痹”之证。这与现代医学冠心病病机如出一辙。现代医学所说的高脂血症、胰岛素抵抗、炎症反应等类似于中医的痰浊、血瘀等证。冠脉管腔斑块的形成过程则类同于中医痰瘀互结成“积”的过程。正如《景岳全书·积聚》所言：“盖积者，积垒之谓，由渐而成者也”，阮士怡教授根据《素问·至真要大论篇》“坚者削之”“结者散之”等理论，认为“益肾健脾、软坚散结”法是治疗“胸痹心痛”的根本大法。而NAFLD属于中医“痰浊”“积聚”“胁痛”等范畴，其病变早期以肝脾为中心，以肝气郁滞、痰瘀阻络为主要证候，血络瘀阻日久，易变生他病，如胸痹、中风、消渴等，其发病与“痰瘀毒虚”紧密相关。痰瘀被认为是NAFLD患者体内的主要致病因素。痰瘀日久，可化生痰毒、热毒，因毒致虚，虚即脾肾两虚。由此可见，不论是“胸痹心痛”，还是“积聚”“胁痛”，本虚标实是二者发病的共同病机，“痰瘀毒虚”是导致二者发病的共同病理因素，二者只是发病的病位不同。故在治疗上，二者均可采用“益肾健脾、软坚散结”法干预患者体内“痰瘀”以起到“防毒生虚”的作用，这符合中医“异病同治”的思想。现代医学认为，NAFLD是一种与遗传易感和IR密切相关的代谢紊乱性肝病。“二次打击”学说是目前较为公认的NAFLD发病机制，胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、全身炎症反应及氧化应激等在NAFLD发病过程中起着关键作用，而此四者也是导致脑血管疾病（CVD）患者内皮功能障碍和血管重构的主要因素。据此推测，这不仅是临床上NAFLD患者常合并CVD危险因素（如肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病等）的原因，也是他汀类药物及噻唑烷二酮类药物等用于治疗NAFLD和CVD的原因，二者在治疗上存在药物作用的共同靶点。
补肾软坚方药是“益肾健脾、软坚散结”法的代表方药。本研究结果表明，补肾软坚方药具有很好的安全性，能够在一定程度上改善冠心病心绞痛合并NAFLD患者的心电图异常（P＞0.05），有效缓解患者的心绞痛症状（P＜0.05），并降低其中医证候评分（P＜0.05），提高患者的生活质量。结合既往研究结果，推测这可能与补肾软坚方药不仅能通过降低患者TXB2水平，升高6-酮-PGF1α水平，进而调节血栓素与前列环素平衡，维护血管内皮功能，抗血小板黏附聚集，防治血栓，改善局部微循环障碍有关；而且还可能与其能够明显降低血清MDA、APOB水平，上调SOD及APOA含量，起到良好的调节血脂、降低血黏度作用有关。就此，本研究结果也发现，与对照组比较，补肾软坚方药能够有效升高患者HDL-C水平（P＜0.05）；组内与治疗前后比较，补肾软坚方药可以明显降低患者LDL-C水平（P＜0.05）。
传统观念认为，高脂血症是诱发AS的主要危险因素。AS的严重程度随血浆TC或TG浓度的升高呈线性加重，血浆TC水平与冠心病的危险程度和死亡率呈正相关。有效控制患者血脂水平，可以减少AS斑块形成，预防AS发生。然而本研究发现，高脂血症在冠心病心绞痛合并NAFLD患者中的发病比例仅为36%，相当比例的冠心病心绞痛患者并未合并高脂血症。由此推测，该部分人群心绞痛的发病还与其他因素有关，而NAFLD可能是导致冠心病发生发展的重要因素。有关临床报道也显示，导致冠心病的原因不仅与脂质代谢异常有关，更与大量炎症因子的直接参与相关，单纯采用降脂治疗无法取得满意的临床疗效，更无法有效改善患者远期预后。与正常人比较，NAFLD人群体内的CRP水平明显升高，而hs-CRP被认为与心血管不良事件的发生紧密相关。许多关于心血管风险评分系统的研究也显示，NAFLD独立于传统的CVD危险因素，令CVD发生风险增加。一项在瑞典人群中的研究也发现，经过校正性别、年龄等因素后，单纯存在NAFLD的患者死亡率与正常人群相比增加了55%，而患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者死亡率则增加了86%，且死因多为心血管疾病。由此可见，NAFLD是影响冠心病心绞痛患者预后的重要因素。
本研究结果发现，补肾软坚方药能够在一定程度上改善冠心病心绞痛合并NAFLD患者的症状，但这一作用是否与干预NAFLD有关，还需要进一步研究。补肾软坚方药能够改善冠心病心绞痛合并NAFLD患者的血脂水平及心绞痛程度，并提高其生活质量。而尽早干预NAFLD能够对冠心病心绞痛患者的预后起到多大作用，亦值得进一步探讨。