影响药效的因素
药物一机体作用产生药理效应,其影响因素来自多方面:如患者之间的个体差异、遗传因素、机体生理状态、性别、年龄、药物剂型剂量、给药方案,与其他药物联合使用等均能影响药物效应。无论是在临床应用上,还是在新药研发过程中,充分重视各种因素对药物效应的影响,能更好地指导合理用药,获得更加科学的实验结果。
(一)个体差异及遗传因素对药效动力学的影响
在给予剂量、给药途径及次数一致的情况下,绝大部分人服用正常治疗量的同一药物,可达到预期的相似治疗效果。然而在实验研究及临床工作中,人们会观察到个体差异十分明显的药理效应,包括各种不良反应。产生个体差异的原因是,由于药物在不同人体内效应及动力特性不一样,个别高敏性、特异性、耐受性体质的人,用药后会出现难以预料的结果。如极少数过敏体质的人,即便使用极少的青霉素,也可引起过敏反应,甚至引发过敏性休克。
某些人对药物的异常反应与遗传因素有关,遗传因素可影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等,是决定药物效应的重要因素之一。细胞色素P450酶是一系列酶,参与药物在体内的氧化代谢,对药物在体内的氧化代谢,发挥药理效应起重要作用。由于机体先天P450酶缺陷或活性降低,导致对药物效应区别甚大的情况十分普遍。例如,属P450家族的异喹胍-4-羟化酶属常染色体隐性遗传病,可导致异喹胍类药物代谢变慢变弱,同时使β受体阻断剂(如美托洛尔、噻吗洛尔等)、抗心律失常药物(如普罗帕酮)、降压药(胍乙啶)等药物的代谢变慢变弱,从而使此类患者在服用上述药物的药理效应较普通人不一致。另外,缺少高铁血红蛋白还原酶的患者,不能使高铁血红蛋白还原成血红蛋白,从而出现发绀的症状。此类患者应该尽量避免使用硝酸盐、亚硝酸盐、磺胺类药物,以免病情加重。
(二)机体生理状态对药效动力学的影响
不同年龄、不同性别的人群对药物的反应不尽相同,其药物效应、药物剂量范围、不良反应的性质及严重程度均有一定差异。在使用药物时,应全面分析其共性与特性,采取针对性的给药方案。
年龄不同的人对药物的反应区别较大,尤其是婴幼儿及老年人这两类特殊人群,更应该特别注意。婴幼儿发育系统尚未完善,老年人处于器官不断退化的状态,这两类人群的生理生化功能较正常人虚弱,不能简单按一般规律折算,而要具体分析、具体对待。新生儿对药物的吸收、分布不规则,其血浆蛋白与药物结合率不高,服药后游离物浓度较大,易损伤肝、肾功能,甚至是中枢神经系统,导致药物毒性反应。在应用氨基糖苷类、苯二氮䓬类、巴比妥类药物时要特别小心。婴儿血脑屏障功能尚不完全婴幼儿对吗啡特别敏感,小剂量吗啡即可引起中枢抑制,影响呼吸及生长发育。老年人对药物的吸收功能较正常人有所下降注射液、固体制剂(如片剂、胶囊剂、丸剂)、半固体制剂(如糖浆剂、贴膏剂、滴丸)、气体制剂等。按药物吸收和释放可分为速效制剂(如注射剂、气雾剂、散剂)、长效制剂(如片剂、丸剂、透皮制剂)、缓释制剂、控释制剂(如肠溶剂)等。一般来说,液体制剂吸收及起效均较固体制剂快,注射液比口服液易吸收和起效快,水溶液注射液较油剂和混悬剂快。如麻醉和手术意外、溺水、药物中毒等引起的心脏停搏,可心室内注射肾上腺素给药,及时进行抢救。又如当今较为流行的激素皮下埋植剂,是一种长效缓释剂型,可达到长期避孕的效果。近年来,药物剂型研究进展迅速,各种新剂型药物已进入人们的视野,如脂质体制剂、微囊制剂、纳米球制剂等新剂型的药物,在具有传统皮下埋植剂,是一种长效缓释剂型,可达到长期避孕的效果。近年来,药物剂型研究进展迅速,各种新剂型药物已进入人们的视野,如脂质体制剂、微囊制剂、纳米球制剂等新剂型的药物,在具有传统剂型优点的同时还具有靶向作用特点,可使药物在靶器官的分布及浓度更高,选择性强,针对性好,也减小了毒副作用,使用更为安全、有效。
同一药物在不同剂量、不同浓度时,作用强度不一样。如75%(体积分数)的乙醇杀菌能力最强,用于皮肤、医疗器械的消毒;浓度高于75%,杀菌能力反而降低。低浓度的乙醇则用作其他方面:浓度为40%~50%的用于防止褥疮的皮肤涂搽,浓度为20%~30%的乙醇涂搽可用于降低体温。
(四)给药方案对药效动力学的影响
医生根据患者病情病况,正常诊断给予药物治疗,给药方案对是否能迅速治愈疾病,是否会引起不良反应影响重大。给药方案一般包括:给药途径、给药强度等。不同的给药途径引起不同的药物效应。如采用氨茶碱类药物治疗哮喘时,其注射剂和片剂均能兴奋心脏,引起心率增加;改成栓剂给药,则可明显减轻对心脏的不良影响。药物的服用应选择合适的时间,一般来讲,饭前服用吸收较好,显效较快;饭后服用吸收较弱,显效较慢。有刺激性的药物宜在饭后服用,以减少对胃肠道的刺激。用药次数应根据病情需要以及药物代谢速率而制订。代谢快的药物要相应增加给药次数,长期给药应注意蓄积毒副作用及产生耐受性。
在连续用药过程中,某些药物的药理效应会逐渐减弱,需加大剂量才能显示出药物效应,称为耐受性。某些病原体或肿瘤细胞对药物的敏感度降低,需加大剂量甚至更换药物才能有效,称为耐药性或抗药性,大多是由于病原体基因变异而产生的。直接作用于中枢神经系统的药物,能兴奋或抑制中枢神经,连续使用后能产生生理或心理的依赖性。生理依赖性过去称成瘾性,是由于身体适应反复用药后产生愉悦感,突然中止用药,会出现严重的戒断综合征,患者烦躁不安,流泪出汗,腹痛腹泻。心理依赖性又称习惯性,是指用药者服药获得愉悦感后,渴望继续用药,甚至采用各种非法手段,以延续愉悦感。如应用镇痛药吗啡、哌替丁,催眠药甲喹酮,毒品海洛因等,使用者均可产生生理和心理依赖性,故在使用此类药物时一定要严格控制,合理使用,防止滥用。
(五)药物相互作用对药效动力学的影响
经相同或不同途径,合用或先后给予两种或多种药物,在体内所起药物作用效应的相互影响,称为药物相互作用。药物之间的相互作用,使药物效应发生变化,其综合效应增强或减弱。某些药物联合应用时,会出现毒副作用,对机体产生伤害.应特别留意。目前研究得较多的是两种药物联用相互作用的效果,对两种以上的药物研究尚不多。
(六)药物体外相互作用对药物效应的影响
在临床给药时,常将几种药物同时使用,某些药物在进入机体前就混合以便于使用。由于制剂工艺、药用辅料、药物赋形剂、使用条件等不同,就可能导致药物与药物发生理化性质的相互影响,从而对药物效应产生一定作用。如在同时应用多种注射剂时,需提前混合药物,酸碱度比较大的药物可能对注射剂中使用的稳定剂等有影响,使其沉淀出来,造成医疗事故。
(七)药物体内相互作用对药物效应的影响
机体吸收药物进入体内,药物在体内进一步分布、代谢、排泄,完成整个起效过程。在这个过程中,不同药物在分布器官、作用位点、效应靶向、受体机制等水平上互相影响,发挥不同的药理效应。如抗酸剂碳酸氢钠可通过提高胃肠液的pH来降低四环素类药物的吸收;而含铝、镁等药物的抗酸剂,则能与四环素类药物形成螯合物,影响胃肠吸收,从而影响药物效应。药物吸收后,需与血浆蛋白结合,才能被运输分布到体内各组织器官,不同药物与血浆蛋白结合能力不同,其相互作用表现为药物结合之间的竞争。如乙酰水杨酸、苯妥英钠等药物结合能力强,可将双香豆素类药物从蛋白结合部位置换出来,药理活性增强,甚至引起毒副作用。某些药物具有诱导或抑制药物代谢酶的作用,可影响其他药物的代谢。如苯巴比妥可加速代谢口服抗凝药,使其失效;而氯霉素可使双香豆素类药物代谢受阻,引起出血。许多药物都通过肾小管主动转运系统分泌排泄,可发生竞争性抑制作用,干扰其他药物排出,从而发生蓄积中毒,如磺胺类药物、乙酰唑胺等均可抑制青霉素的消除;另一方面,这种竞争抑制有一定的治疗意义,可使药物持续保持一定的浓度发挥药物效应.例如丙磺舒可减慢青霉素和头孢菌素的肾脏排泄速度,提高血药浓度,增强药物效应。
一般来说,作用性质相近的药物联合应用,可使用药作用增强,称为协同作用。相加作用是两种药物联合应用效应等于或接近于单独使用药物效应之和,如对乙酰氨基酚与阿司匹林合用,可增强镇痛解热之功效。药物合用后效应大于单独使用药物的效果,称为增强,如甲氧苄啶(TMP)可抑制细菌二氢叶酸还原酶,与抑制二氢叶酸合成酶的磺胺药物合用,可双重阻断细菌叶酸合成,使抑菌活性增强20~100倍。在某些情况下,药物合并使用药效减弱,称为拮抗作用。常见的药物拮抗作用多发生在受体水平上,一种药物与特异性受体结合,阻止其激动剂与其受体结合,称为药理性拮抗;而不同激动剂与作用相反的两个特异性受体结合,其药物效应相反,称为生理性拮抗。如阿托品可与胆碱受体结合,阻滞乙酰胆碱发挥作用,是为药理性拮抗;组胺作用于H1组胺受体,可引起支气管平滑肌收缩,使小动脉、小静脉和毛细血管扩张,血管通透性增加,是为生理性拮抗。