药物的跨膜转运
药物在体内的转运与转化或从用药部位到引起药理效应，均需要通过各种生物膜。生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜、溶菌酶膜等的总称。它由脂质双分子层构成，其间镶嵌着外在蛋白，可伸缩活动，具有吞噬、胞饮作用；另一类为内在蛋白，贯穿整个质膜，组成生物膜的受体、酶、载体和离子通道等。药物的吸收、分布、排泄及代谢与物质的跨膜转运密切相关。
跨膜转运的方式主要有被动转运、主动转运和膜动转运，见（图2-2）。
图2-2 药物的跨膜转运
（一）被动转运
被动转运是指药物分子顺着生物膜两侧的浓度梯度，由高浓度的一侧扩散到低浓度的一侧而不需要消耗ATP，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易，当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。生物膜脂双层分子内部为疏水性，带电荷的物质如离子很难通过。药物跨膜转运的扩散率主要取决于分子量的大小、在脂质中的相对可溶性和膜的通透性。它包括简单扩散、滤过和异化扩散。
1.简单扩散
简单扩散又称为脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。药物的脂/水分配系数愈大，在脂质层浓度愈高，跨膜转运速度愈快。大多数的药物转运方式属简单扩散。其扩散速率R与药物的扩散常数D'、膜的面积A以及药物的浓度梯度（C1-C2）成正比，与膜的厚度X成反比。其中，最主要的因素是浓度梯度。一般而言，扩散速率符合Fiek定律：
R=D'A（C1-C2）/X
药物解离度对简单扩散有很大的影响。多数药物是弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中可部分解离。解离型药物极性大、脂溶性小，难以扩散；非解离型药物极性小、脂溶性大而容易跨膜扩散。非解离型药物离子化程度受其解离常数pKa及体液pH的影响，可用Handerson-Hasselbalch公式表示。式中pKa是药物解离常数的负对数值：
HA↔H++A-BH+↔H++B-
Ka=［H+］［A-］/［HA］Ka=［H+］［B-］/［BH+］
PKa=pH+lg（［HA］/［A-］）pKa=pH+lg（［BH+］/［B］）
［HA］/［A-］=lg-1（pKa-pH）［BH+］/［B］=lg-1（pKa-PH）
pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH，各药均有其固定的pKa。当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值相应以指数值变化，pH的改变则可明显影响弱酸性或弱碱性药物的解离度。非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物不易跨膜转运，这种现象称为离子障。利用这个原理可以改变药物吸收或排泄的速度，对于促进药物吸收、加速体内毒物排泄具有重要的临床意义。例如，弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收；弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收；碱性较强的药物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性较强的药物如色甘酸钠（pKa=2.0）在胃肠道基本都已离子化，由于离子障原因，吸收均较难。pKa小于4的弱碱性药物如安定（pKa=3.3）及pKa大于7.5的弱酸性药物如异戊巴比妥（pKa=7.9）在胃肠道pH范围内基本都是非离子型，吸收都快而完全。
由上述分析可知，弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离，弱碱性药物与之相反。在生理pH变化范围内，弱酸性或弱碱性药物大多呈非解离型，被动扩散较快。一般而言，pKa为3～7.5的弱酸药及pKa为7～10的弱碱药受pH影响较大。强酸、强碱及强极性的季铵盐可全部解离，故不易透过生物膜而难以被吸收。
2.滤过
滤过又称为水溶扩散，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程。滤过是指有外力促进的扩散，如肾小球滤过等。其相对扩散率与该物质在膜两侧的浓度差成正比，相对分子质量小于100、不带电荷的极性分子等水溶性药物可通过水溶扩散跨膜转运。
3.易化扩散
易化扩散又称为载体转运，是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质——通透酶帮助而扩散，不需要消耗ATP。如葡萄糖进入红细胞需要葡萄糖通透酶，铁剂转运需要转铁蛋白，胆碱进入胆碱能神经末梢、甲氨蝶呤进入白细胞等分别通过特异性通透酶，或与这种分子或离子结构非常相似的物质。当药物浓度过高时，载体可被饱和，转运率达最大值。载体可被类似物占领，表现竞争性抑制作用。
（二）主动转运
主动转运又称逆流转运，是指药物从细胞膜低浓度一侧向高浓度一侧转运，其转运需要膜上特异性的载体蛋白并消耗ATP，如Na+，K+-ATP酶（钠泵）、Ca2+，Mg2+-ATP酶（钙泵）、质子泵（氢泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等。主动转运具有饱和性。当同一载体转运两种药物时，可出现竞争性抑制现象。如丙磺舒可竞争性地与青霉素竞争肾小管上皮细胞膜载体，从而抑制青霉素的体内排泄，延长青霉素在机体内的有效浓度时间。
（三）膜动转运
大分子物质的转运伴有膜的运动，称为膜动转运。
1.胞饮
胞饮又称吞饮或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞。如脑垂体后叶粉剂可从鼻黏膜给药吸收。
2.胞吐
胞吐又称胞裂外排或出胞，是指某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放等。