代谢作用的改变
药物相互作用影响药物代谢是最常见的药物相互作用方式，约占全部药物相互作用的10%，最具有临床意义。肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏进行生物转化依赖于肝微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系（简称CYP450 s）。由于该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官。因此，由CYP450 s催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍然以肝脏为主。现已经确定18个细胞色素P450家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1、CYP2、CYP3。根据氨基酸的序列的相似性，每个家族又分为若干亚族，用大写的英文字母表示，如CYP1A、CYP2B。每个亚族的单个酶按照先后顺序用阿拉伯数字编序，如CYP1A2、CYP286。目前已经发现了数百种细胞色素同工酶，其中有7种同工酶特别重要，分别是CYP1A2、CYP286、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。体内以CYP3A4的含量最多，约占人体肝脏CYP总量的30%，底物最广泛（约50%的药物经其催化代谢），因此在药物代谢中具有相当重要的地位。
CYP450 s可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等各种因素影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（称酶促作用）使其他药物（称底物）或本身代谢加速，导致药效减弱（但可使前体药物更快发生药效）的药物称为药酶诱导剂；抑制或减弱药酶活性（称酶抑作用）减慢其他药物（底物）代谢，导致药效增强的药物称为药酶抑制剂。一般而言，酶抑作用所致的代谢性相互作用的临床意义远大于酶促作用，约占该酶系统全部相互作用的70%。有关药酶的底物、诱导剂和抑制剂的详细情况可参照（表4-1）。
表4-1 CYP450 s主要药酶的底物、诱导剂、抑制剂。
（一）酶诱导
酶诱导是代谢的增强，一种药物可以增加肝药酶的活性（酶诱导），增加其他药物的代谢。已发现200种以上化合物具有药酶诱导作用，如巴比妥类特别是苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特（导眠能），甲丙氨酯（眠尔通）、苯妥英钠、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平、螺内酯、酒精等。酶诱导的结果将使受影响药物的作用减弱或缩短，这可解释连续应用这些药物产生耐受性、交叉耐受性或停药敏化现象。例如，苯巴比妥增加华法林的代谢速率，导致华法林抗凝作用的减弱。华法林的剂量必须增加以补偿这种效应，但如果患者停用苯巴比妥，那么华法林剂量必须减少，以避免潜在的危险毒性。苯巴比妥也增加其他药物如甾体激素的代谢。酶诱导作用也可由其他巴比妥类药物和诸如苯妥英、仁马西平、保泰松、水合氯醛等药物以及利福平所引起。某些药物（如氯丙嗪、地西泮和茶碱）的效能在那些重度吸烟者身上有所减弱，这是因为烟草的烟雾中含有多环烃。通过酶诱导作用增加肝药酶活性，从而加快了这些药物的代谢的缘故。癫痫患儿长期服用苯巴比妥和苯妥英钠易出现佝偻病；服用泼尼松控制哮喘发作的患者在服用苯巴比妥后哮喘发作次数增加；器官移植患者应用环孢菌素和泼尼松的同时应用利福平仍可出现排斥反应；利福平使口服避孕药的人避孕失败；进行美沙酮维持疗法的药物滥用者合用苯妥英钠将促进戒断症状出现；合用卡马西平加重异烟肼的肝毒性；长期嗜酒者即使服用低剂量的对乙酰氨基酚也会产生肝毒性。这些都是合用肝药酶诱导剂产生的有害不良反应。
（二）酶抑制
酶抑制（enzyme inhibition）是代谢的减弱，一种药物可以通过抑制肝药酶活性而降低另一种药物的代谢，从而使其活性延长或加强。临床上由于肝药酶的抑制而引起的药物相互作用远比由于酶诱导引起的常见，后果也更为严重，但是长期以来却未引起足够重视。如氯霉素、西咪替丁、异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药物、保泰松、胺碘酮、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮、别嘌呤醇、奎尼丁等药物均有酶抑制作用，由此引起的临床不良反应事件日益增多，甚至引起致残或致命的严重后果。例如，口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素后，抑制甲苯磺丁脲的代谢发生低血糖休克；氯霉素与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝血作用。
西咪替丁抑制肝药酶氧化性代谢途径，能增加经由这种途径而代谢的药物的作用（如卡马西平、苯妥英、茶碱、华法林以及包括地西泮在内的大多数苯二氮䓬类）。苯二氮䓬类中的劳拉西泮，奥沙西泮和替马西泮经由葡糖醛酸结合作用而代谢，它们的作用不受西咪替丁的影响。雷尼替丁对肝脏氧化性酶的亲和力比西咪替丁小得多，因此，雷尼替丁不大可能发生上述临床上的相互作用。法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代谢途径，因而不与经由此途径代谢的药物发生相互作用。
氨茶碱主要经肝脏代谢，仅10%以原型从尿中排出，异烟肼抑制肝微粒体酶活性，与茶碱联合应用时使茶碱在体内代谢减慢，长期合用使茶碱血浓度升高，甚至出现中毒症状。因此两药合用时，需监测氨茶碱血药浓度，保证用药安全有效。此外，氯霉素能抑制肝药酶的活性而干扰茶碱的代谢转化，使茶碱的血药浓度升高，半衰期延长，两药不宜合用，尤其长期合用。
利托那韦为某些肝脏细胞色素P450酶的强抑制药，可以显著增加经这些酶代谢的药物（如抗心律失常药、阿司咪唑、大多数苯二氮䓬类）的血清浓度。这些药物一定不能与利托那韦同时应用。利托那韦也能与许多其他药物发生相互作用，合并应用时必须密切加以监护，根据需要调整剂量。
在酶诱导和酶抑制作用中，肝脏CYP3A4酶的诱导和抑制最为常见，因为相当数量的临床常用药物都是通过肝CYP3A4酶代谢的。因此两种经过CYP4503A4酶代谢的药物合用时也应当注意药效和毒副作用增加的问题。
（三）尿排泄作用的改变
肾脏是药物排泄的主要器官，药物大多经肾脏排泄，如果两种或多种药物影响肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收过程，都可影响血药浓度。药物的排泄与尿液的pH有关。尿的pH影响弱酸类和弱碱类药物的解离作用，从而影响它们的再吸收和排泄。非解离型药物更易从肾小管滤液中通过肾小管细胞弥散进入血液。酸性药物在酸性尿中比在碱性尿中存在更多的非解离型药物，而在碱性尿中主要以解离型形式存在。因此，在酸性尿时，有更多的酸性药物（如水杨酸盐、保泰松、磺胺类）会从酸性尿液中重吸收返回血液，从而延长、加强药物的活性。如酸性尿使保泰松、磺胺类及水杨酸类药物的排泄减少，碱性尿则使之增加。
如果两药竞争同一主动转运系统，一种药物可抑制另一种药物的主动转运，减少其排泄，延长其作用时间。如丙磺舒提高青霉素衍生物的血清浓度并延长其活性，其作用主要是阻断这些药物的肾小管分泌。这种有利作用曾经在治疗上被应用过。