药物的体内过程
药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收
药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。血管给药可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。除此之外，药物吸收的快慢和多少常与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等密切相关。一般情况下，常用药物给药途径的吸收速度依次为：气雾吸入﹥腹腔﹥舌下含服﹥直肠﹥肌内注射﹥口服﹥皮肤。
1.胃肠道吸收
口服给药是最常用的给药途径。小肠内pH接近中性，黏膜吸收面广、血流量大，是主要的吸收部位。药物经消化道吸收后，通过门静脉进入肝脏，最后进入体循环。有些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活，导致进入体循环的药量减少，称为首关消除。舌下给药或直肠给药方式分别通过口腔、直肠及结肠的黏膜吸收，虽然吸收表面积小，但血流供应丰富，可避免首关消除效应且吸收迅速；但其缺点是给药量有限，有时吸收不完全。
影响胃肠道药物吸收的因素有很多，如药物的剂型、药片的崩解速度、胃的排空速率、胃液的pH、胃内容物的多少和性质等。排空快、蠕动增加或肠内容物多，可阻碍药物接触吸收部位，使吸收减慢变少；油及高脂肪食物则可促进脂溶性药物的吸收。
2.注射给药
肌内注射及皮下注射药物沿结缔组织吸收，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。毛细血管具有微孔，常以简单扩散及滤过方式转运。药物的吸收速率常与注射部位的血流量及药物剂型有关。肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，故肌内注射比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植入片可在局部滞留，吸收慢，作用持久。
3.呼吸道给药
肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，且血流量大，药物到达肺泡后吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。气雾剂为分散在空气中的极细气体或固体颗粒，颗粒直径为3～10μm，可到达细支气管，如异丙肾上腺素气雾剂可用于治疗支气管哮喘；小于2μm可进入肺泡，但粒子过小又可随气体排出；粒径过大的喷雾剂大多滞留于支气管，可用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。
4.经皮给药
完整的皮肤吸收能力差，除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药物可以缓慢通透。外用药物主要发挥局部作用，如对表皮浅表层，可将药物混合于赋形剂中敷在皮肤上，待药物溶出即可进入表皮。近年来有许多促皮吸收剂可与药物制成贴皮剂，如硝苯地平贴皮剂以达到持久的全身疗效，对于容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作。
（二）分布
药物进入体内循环后，经各种生理屏障到达机体组织器官的过程称为药物的分布。影响药物分布的因素主要有以下5种。
1.药物与血浆蛋白的结合
大多数药物与血浆蛋白呈可逆性结合，酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。只有游离型药物才能转运至作用部位产生药理效应，通常也只有游离型药物与药理作用密切相关。结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运以及代谢或排泄，仅暂时储存于血液中，称为药物效应的“储藏库”。结合型药物与游离型药物处于相互转化的动态平衡中，当游离型药物被分布、代谢或排泄时，结合型药物可随时释放游离型药物而达到新的动态平衡。通常蛋白结合率高的药物在体内消除较慢，药理作用时间维持较长。
药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，因此两个药物可能与同一蛋白结合而发生竞争性抑制现象。如某药结合率达99%，当被另一种药物置换而下降1%时，游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。不过一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，例如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿中应用可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时，药物血浆蛋白结合率下降，也容易发生毒性反应。
2.局部器官血流量
人体组织脏器的血流量分布以肝最多，肾、脑、心次之，这些器官血流丰富，血流量大。药物吸收后由静脉回到心脏，从动脉向体循环血流量大的器官分布，脂溶性静脉麻醉药如硫喷妥钠先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，此时脑中药物浓度迅速下降，麻醉效应很快消失。这种现象称为再分布。药物进入体内一段时间后，血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但各组织中药物并不均等，血浆药物浓度与组织内浓度也不相等。这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此这种“平衡”称为假平衡，此时的血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。药物在靶器官的浓度决定药物效应的强弱，故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库，或结合于毛发指（趾）甲组织。
3.体液的pH
药物的pKa及体液pH是决定药物分布的另一重要因素，细胞内液pH（约7.0）略低于细胞外液（约7.4），弱碱性药物在细胞内浓度略高，在细胞外浓度略低；而弱酸性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液及尿液，可使脑细胞中的弱酸性巴比妥类药物向血浆转移，加速自尿排泄而缓解中毒症状，这是抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。
4.血脑屏障
血脑屏障是血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑是血流量较大的器官，脑毛细血管内皮细胞间紧密连接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透，因此药物在脑组织的浓度一般较低，脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑的自我保护机制。脂溶性高、游离型分子多、分子量较小的药物可以透过血脑屏障。脑膜炎症时，血脑屏障通透性增加，与血浆蛋白结合较少的磺胺嘧啶能进入脑脊液，可用于治疗化脓性脑脊髓膜炎。此外，为了减少中枢神经不良反应，对于生物碱可将之季铵化以增加其极性，如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障，即不致发生中枢兴奋反应。
5.胎盘屏障
将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也能起屏障作用。胎盘的生理作用是母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物，药物可通过胎盘进入胎儿血液，其通透性与一般的毛细血管无显著差别，只是到达胎儿体内的药物量和分布时间的差异。例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡。应该注意的是，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。
（三）生物转化
药物在体内经某些酶作用使其化学结构发生改变称为药物的生物转化，又称药物代谢，是体内药物作用消除的重要途径。
活性药物经生物转化后成为无活性的代谢物，称灭活；无活性或低活性药物转变为有活性或强活性药物，称为活化。大多数脂溶性药物在体内经生物转化变成极性大或解离型的代谢物，水溶性增大而不易被肾小管重吸收，利于从肾脏排出；某些水溶性高的药物在体内可不经转化以原型从肾脏排出。
机体内进行生物转化的器官主要是肝脏，胃肠道黏膜、肾脏、肺脏、体液和血液等也可参与重要的生物转化代谢作用。药物代谢通常分为两相，Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解：Ⅱ相反应为结合反应。Ⅰ相反应主要是体内药物在某些酶，主要是肝药酶作用下，引入或除去某些功能基团如羟基、羧基和氨基等，使原型药物成为极性强的代谢产物而灭活，但少数例外（反而活化），故生物转化不能称为解毒过程。Ⅱ相反应是在某些酶作用下，药物分子结构中的极性基团与体内化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等结合，生成强极性的水溶性代谢产物排出体外。Ⅱ相反应和部分Ⅰ相反应的代谢产物易通过肾脏排泄。
药物在机体内的生物转化本质上是酶促反应，其催化酶主要有两大类：特异性酶与非特异性酶。特异性酶是指具有高选择性、高活性催化作用的酶，如胆碱酯酶（AchE）、特异性灭活乙酰胆碱（Ach）、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）转化单胺类药物。
非特异性酶指肝脏微粒体的细胞色素P450酶系统，是促进药物生物转化的主要酶系统，故又简称肝药酶，现已分离出70余种。它是由许多结构和功能相似的肝脏微粒体的细胞色素P450同工酶组成的。其基本作用是获得两个H+，接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H结合成水（RH+NADPH+O2+2H+→ROH+ADP++H2O），没有相直的还原产物，故又名单加氧酶，能与数百种药物起反应。此酶系统活性有限，在药物间容易发生竞争性抑制。它又不稳定，个体差异大，且易受药物的诱导或抑制。例如，苯巴比妥能促进光面肌浆网增生，其中P450酶系统活性增加，加速药物生物转化，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。西咪替丁抑制P450酶系统活性，可使其他药物效应敏化。
肝药酶催化的氧化反应如（图2-3）所示。
（四）排泄
药物在体内经吸收、分布、代谢后，最终以原型或代谢产物经不同途径排出体外称为排泄。挥发性药物及气体可从呼吸道排出，非挥发性药物主要由肾脏排泄。
图2-3 细胞色素P450酶系统对药物氧化过程示意图
1.肾脏排泄
肾脏是主要的排泄器官。肾小球毛细管膜孔较大、滤过压也较高，故通透性较大。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分的回收，肾小管中药物浓度上升。当超过血浆浓度时，那些极性低、脂溶性大的药物易经肾小管上皮细胞再吸收而向血浆扩散，排泄较少也较慢。只有那些经生物转化的极性高、水溶性代谢物不能被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，排泄较快。肾小管有两个主动分泌通道，一是弱酸类通道，另一是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可能有竞争性抑制。例如，丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。
2.胆汁排泄
有些药物及其代谢产物可自胆汁排泄，原理与肾排泄相似，但不是药物排泄的主要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。一些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。在胆道引流患者，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。
3.乳腺排泄
乳汁PH略低于血浆，一些碱性药物（如吗啡、阿托品等）可以自乳汁排泄，哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴儿引起不良反应。
（五）其他
药物还可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。胃液酸度很高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便方法。