甲型病毒性肝炎
甲型病毒性肝炎简称甲型肝炎，是一种由甲型肝炎病毒引起的急性传染病，呈全世界范围分布，但多见于经济不发达的国家。临床上起病急，多以发热起病，有厌食、恶心、呕吐等消化道症状，伴乏力，部分患者出现尿黄，皮肤、黏膜黄染，大便颜色变浅；肝大，肝功能明显异常；甲型肝炎主要通过粪-口途径传播，好发于儿童和青少年，临床经过为自限性，绝大多数患者可在数周内恢复正常。一般不转为慢性和病原携带状态，极少出现肝衰竭，但无症状感染者较为常见。随着1995年采取了以甲肝疫苗免疫接种为主导措施的防治对策以来，甲肝的流行已得到有效控制，发患者群向成年人转移。
（一）病原学
甲肝病毒是一种单股线状正链RNA病毒，属微小核糖核酸病毒科，1973年Feistone等首先应用免疫电镜技术从急性甲型肝炎患者粪便中发现了HAV，我国也于1978年分离到了该病毒，1991年将其分类为小RNA病毒科的一个新属，即嗜肝RNA病毒属，HAV呈对称20面体核衣壳，由32个壳微粒组成，直径27～32 nm，内含单股正链RNA，基因全长约7 478个核苷酸，具有四个主要多肽，即VP1、VP2、VP3、VP4，其中VP1和VP3为构成病毒壳蛋白的主要抗原多肽，诱生中和抗体。
目前在世界范围内HAV仅有1个血清型和一个抗原抗体系统，但有7个基因型，目前世界上流行或散发的HAV毒株多数为基因Ⅰ型，约占80%，少数为基因Ⅲ型，其他基因型极少。HAV侵犯的主要靶器官为肝脏，与肝细胞表面特异性受体结合吸附并进入肝细在胞浆中脱去衣壳病毒进入细胞核内。病毒的正链RNA在HAV复制酶的作用下合成负链RNA，再以负链RNA为模板合成JE链RNA。子代RNA与衣壳蛋白结合组成完整病毒颗粒，也可继续参与进行复制RNA循环。
HAV耐酸，耐乙醚，耐热，可在pH 1.0条件下存放2～8 小时仍有感染性，60℃ 4小时不能灭活，但100℃5分钟可灭活HAV。对含氯及环氧乙烷等消毒剂及对紫外线、微波、γ射线等较敏感，但对乙醇、氯己定等有耐受性，低温下可长期保存，其传染性亦不被破坏。HAV在土壤、水、毛蚶等中可长期存活至数月，有利于通过水和食物传播。
（二）流行病学
1.传染原
急性期患者和亚临床感染者为主要传染原，潜伏期末及发病后2～3周内，患者粪便排出HAV量最多，以发病前4天至发病后4～6天传染性最强，发病3周后传染性明显减弱。HAV病毒血症时间较短，大多在ALT达到峰值后消失。
2.传播途径
甲型肝炎主要经粪-口途径传播，可通过食用被患者粪便污染的水和食物及与患者密切接触而传染，进食毛蚶、蛤蜊等水产品亦可引起甲肝，水源和食物污染可呈暴发流行，而密切接触传播多为散发。1988年上海甲型肝炎暴发流行，即为进食受污染的毛蚶所致，因甲肝病毒血症期短，经血途径传播机会甚少。
3.易感人群
人群对HAV普遍易感，绝大多数成年人都曾有过亚临床感染，血清中可检测到抗-HAV，婴儿在6月龄内，因有来自母体的抗-HAV抗体，感染HAV的机会较少，6月龄后成为易感者，感染甲型肝炎后，抗-HAVIgG可持续多年，获得持久的免疫力。
4.流行特征
甲型肝炎是世界性疾病，甲型肝炎的流行与经济状况、居住条件、卫生水平，饮食习惯等有关，遭受自然灾害的地区及喜食生食或半熟食的地区易发生甲型肝炎流行，我国抗-HAV的流行率为45%～90%，发病以学龄前儿童及青壮年为主。本病无严格季节性，秋冬季节发病较多。我国平均发病率为（1～2）/10万，死亡率为0.04/10万，病死率0.06%左右。1988年春季在我国上海发生了历史上最大的一次甲肝流行，发患者数达31万余人，平均罹患率为4 082.6/10万，流行高峰期间每日发患者数达1万以上，11%的家庭有2人以上同时发病，年龄以青壮年为主，20～39岁占病例总数的83.5%。
（三）发病机制和病理
甲型肝炎的发病机制至今尚未完全阐明。HAV经口感染进入体内后，可有短暂的病毒血症出现，日前认为HAV的致病作用除了HAV直接杀伤肝细胞外，还包括机体的免疫应答反应，而宿主的免疫反应可能在甲型肝炎发病中发挥重要作用。
1.HAV的直接杀伤
HAV经口进入消化道后，先在肠道中复制，然后经血液进入肝脏，在肝细胞和库普弗细胞内复制，经胆管由肠道排出，HAV在肝细胞内复制的过程有可能导致肝细胞损伤，亦有研究发现HAV持续感染肝细胞时，并不产生细胞病变。
2.免疫损伤
目前研究显示肝细胞损伤及肝细胞内病毒的清除与患者的细胞免疫功能有关，CD8+细胞有特异性杀伤感染HAV肝细胞的功能，甲型肝炎患者病毒特异性CD8-细胞亚群升高，而CD8+细胞的杀伤作用与主要组织相容性（MHC）抗原的表达有关。MHC抗原表达增强可促进这种杀伤作用，外周血淋巴细胞能产生并释放γ-干扰素，这种内源性的γ-干扰素能诱导感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达，因而能促进CD8+细胞对感染肝细胞的杀伤作用，甲型肝炎早期HAV在肝细胞内大量复制，CD8+细胞的特异性杀伤作用是早期肝细胞受损的原因之一，病程后期的免疫病理损害与肝组织中浸润的MHC抗原，CD8+细胞的特异性杀伤作用有关，在肝细胞破坏的同时HAV清除，针对Ⅰ类MHC抗原的特异性抗体能阻抑CD8+细胞的这种杀伤作用，与细胞免疫反应有关的另一标志是甲型肝炎急性期患者淋巴细胞膜表面白细胞介素2受体（MIL-2 R）的表达显著增加，MIL-2 R与T细胞的活化有关，且与肝细胞损伤标志ALT呈正相关。甲型肝炎急性期及恢复期，血清中的抗-HAVIgM和IgG抗体均有中和HAV的作用，甲型肝炎的抗原抗体可形成免疫复合物，其与肝细胞损伤的关系尚不清楚，此外，近年来许多报道指出活性氧是引起多种脏器组织损伤的原因之一，有报道急性甲型肝炎患儿的血浆脂质过氧化物酶（LPO）显著升高，红细胞超氧化物歧化酶（SOD）显著降低，LPO产生增多，可使肝细胞生物膜损伤。另一方面，由于HAV感染，肝细胞炎症及网状内皮系统功能下降等因素形成内毒素血症，导致肝微循环障碍，使肝有效循环量减少，组织缺血缺氧，也是LPO产生增多，进而加重了肝损伤。急性甲型肝炎早期，肝大充血，肝组织有轻度或中度炎性细胞浸润，肝细胞高度肿胀，呈气球样，胞质染色浅，嗜酸性染色增强，胞核浓缩，空泡变性，融解，消失，嗜酸性坏死较明显，成为嗜酸性小体。汇管区炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞、人单核细胞，伴有库普弗细胞增生。可出现肝细胞灶性坏死及类似碎屑样坏死，一般程度较轻。病变累及肝内小胆管可出现瘀胆现象。少数起病急，发展快的急性重型肝炎，有大片肝细胞坏死，融解坏死的肝细胞迅速清除后，残留网状纤维支架，肝细胞体积缩小，组织学改变分为水肿型和坏死型，水肿型以弥散性肝细胞坏死肿胀为主，小叶中有多数大小不等的坏死灶，有明显的毛细胆管瘀胆；坏死型表现为广泛的肝细胞坏死，消失，可见网状支架，小胆管瘀胆，肝窦充血，有淋巴细胞、单核细胞及大量吞噬细胞浸润。
（四）临床表现
临床分为急性黄疸型、急性无黄疸型、瘀胆型、亚临床型和肝衰竭。整个病程为2～4个月。
1.急性黄疸型
（1）潜伏期：甲型肝炎潜伏期为15～45天（平均30天）。患者在此期常无自觉症状，在潜伏期后期，大约感染25天以后，粪便中有大量的HAV排出，潜伏期的患者的传染性最强。
（2）黄疸前期：大多急性起病，常以发热起病，随后出现乏力、厌食、厌油、恶心、呕吐、上腹部不适、头痛等，部分患者出现畏寒、肌肉关节疼痛、咳嗽、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹，症状持续数日至2周。少数患者无明显症状，主要体征有轻度的肝大、脾大，心率缓慢，肝区压痛及叩击痛。末梢血白细胞总数正常或略低，淋巴细胞增高，可见异常淋巴细胞，尿胆红素阳性，ALT升高，抗-HAVIgM阳性。
（3）黄疸期：大约在发病后1周，发热消退，尿黄似浓茶，巩膜、皮肤黄染，大便呈陶土色，1～2周内黄疸达高峰，主要体征有肝大、脾大，肝区有压痛及叩击痛，肝功化验ALT、AST明显升高，血清胆红素可超过17.1 μmol/L，持续2～6周。
（4）恢复期：黄疸消退，症状消失，肝功能恢复正常，持续2周至4个月，少数有达6个月者。通常急性甲型肝炎不会转为慢性。
2.急性无黄疸型
一般症状较轻，病程较短，易忽略，仅表现为乏力、食欲减退、腹胀和肝区痛，部分患者无临床症状，可有肝大，肝功异常，表现为ALT、AST升高，血清胆红素在17.1 μmol/L以下，抗-HAV-IgM阳性。
3.急性瘀胆型甲型肝炎
起病急，消化道症状不明显，尿色深黄，巩膜皮肤明显黄染，可有灰白便及皮肤瘙痒，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，血清转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇等明显升高，ALT中度升高，黄疸持续3周以上，少数达3个月以上，须除外肝外梗阻性黄疸。
4.急性肝衰竭
急性甲型肝炎发展至急性肝衰竭的患者较为少见，通常发生于老年患者或既往具有慢性肝病患者。急性肝衰竭起病急，发展快，病程在10天内，黄疸迅速加深，消化道症状明显，极度乏力，出血倾向，并迅速出现肝性脑病症状，主要体征有意识障碍，扑翼样震颤，肝浊音界缩小等，血清总胆红素17.1 μmol/L以上，凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40%，胆碱酯酶、血清胆固醇均明显降低。
（无）实验室检查
1.血、尿常规检查
外周血白细胞正常或轻度减少。病程早期尿中尿胆原增加，黄疸期尿胆原和尿胆红素均增加。(https://www.daowen.com)
2.肝功能检查
血清ALT、AST升高，急性黄疸型和急性瘀胆型甲型肝炎血清胆红素水平升高。急性黄疸型甲型肝炎患者的ALT、AST峰值水平可达数千U/L，平均峰值在1000以上；瘀胆型甲型肝炎血清胆红素水平多高于正常值10倍以上，直接胆红素比例往往大于70%。
3.血清学检查
血清抗-HAVIgM是甲型肝炎早期诊断最灵敏可靠的血清学标志，在病程早期出现，阳性率接近100%，极少假阳性，效价可维持3～6个月，少数患者可维持1年。抗HAVIgG出现稍晚，双份血清滴度4倍以下增高有诊断意义，单份血清阳性仅表示受过HAV感染，抗-HAVIgG可持续多年甚至终身。
4.HAV RNA检测
主要用于研究患者病毒血症、粪便排毒、食物、水源污染等情况。
（六）诊断
1.流行病学史
有食用被甲型肝炎患者粪便污染的水或食物史，特别是被污染的毛蚶、蛤蜊等半熟食品，或与患者有密切接触史。
2.临床表现
急性起病，发热，出现无其他原因可解释的乏力，食欲减退、恶心、厌油，黄疸、肝大等临床表现。
3.肝功能检查
血清总胆红素在黄疸前期即开始升高，2周内达高峰，血清ALT在潜伏期后期开始上升，AST亦可升高。
4.特异性免疫学检测
采用酶联免疫法（ELISA）检测抗-HAVIgM是确诊急性甲型肝炎最可靠的方法，病后8周内保持高滴度，并持续至恢复期。
（七）鉴别诊断
急性甲型肝炎与乙型肝炎、丙型肝炎鉴别不难，甲型肝炎一般呈流行或暴发，以学龄前儿童及青壮年多见，起病急，常有发热，病前有可疑不洁饮食史，而乙型、丙型肝炎多为散发，以成年人为主，多无发热，甲型肝炎与戊型肝炎有时不易鉴别，戊型肝炎亦呈流行或暴发，亦有不洁饮食史，但发病年龄以15～39岁年龄组为多，且瘀胆型的比例较高，而鉴别诊断主要依据病毒特异性免疫学检测。此外，急性重型甲型肝炎需与中毒性及药物性肝炎相鉴别，主要根据病前有无误食毒物或用药史，急性甲型肝炎并须与EBV感染相鉴别，后者发热时间较长，常有咽峡炎、淋巴结肿大，异型淋巴细胞增多，噬异凝集试验阳性、抗-EB-VIgM阳性等，在鉴别诊断时，还应考虑到全身感染性疾病，如伤寒、败血症等出现的肝大、黄疸、肝功能异常，如患者系孕妇，尚须与妊娠急性脂肪肝相鉴别，该病见于初产妇，于妊娠后期发病，有深度黄染，急性腹痛，出血倾向，肝肾综合征及昏迷等临床表现，尿胆红素阴性，超声波呈典型脂肪肝波形。
（八）预后
甲型肝炎预后良好，大多数患者在3个月内临床症状消失，肝功能恢复正常，最长不超过6个月，个别病程可达6个月以上，一般不转为慢性肝炎。
（九）治疗
甲型肝炎是一种自限性传染病，通常预后良好，一般无须特殊治疗。只需根据病情给予适当休息，合理的营养及对症支持治疗，即可迅速恢复健康。对于少数肝衰竭患者，则应采取综合治疗，加强支持治疗，积极预防和治疗各种并发症，必要时施行肝移植。
1.休息
无黄疸型肝炎，临床无明显症状者不强调卧床休息，黄疸型肝炎急性期应加强休息，直至黄疸消退，肝衰竭患者应绝对卧床休息，恢复期可适当活动，以利康复。
2.营养
急性期患者应进食清淡，低脂，富含维生素及易消化的饮食，恢复期应给予克分子的热量及高蛋白饮食，肝衰竭患者并发肝性脑病时应限制蛋白饮食，以减少肠道氨的产生，预防肝性脑病。
3.药物辅助治疗
目前尚无特效药物，一般不主张过多用药，以免增加肝脏的负担，亦不需要抗病毒药物及肾上腺皮质激素，肝衰竭患者应采取综合措施，包括：加强支持治疗；促进肝细胞修复与再生；预防控制并发症的出现。
（十）预防
1.管理传染原
早期发现传染原并予以隔离。隔离期自发病日算起共3周。患者隔离后对其居住、活动频繁地区尽早进行终末消毒。托幼儿机构发现甲型肝炎后，除病儿隔离治疗外，应对接触者进行医学观察45日。
2.切断传播途径
提高个人和集体卫生水平，养成餐前便后洗手习惯，共用餐具应消毒，实行分餐制，加强水源、饮食、粪便管理。
3.保护易感人群
对有甲型肝炎密切接触史的易感者，可用免疫球蛋白（人血丙种球蛋白）进行预防注射，用量为0.02～0.05 mL/kg，注射时间越早越好，不宜迟于2周。因我国成人血中大都含有抗-HAV-IgG，故用正常成人血提取的免疫球蛋白对预防HAV感染有一定效果。
控制甲型肝炎流行的根本措施是广泛开展疫苗接种。减毒活疫苗已研制成功，初步应用证明能诱导特异性抗体产生，但产量有限，成本较高。利用HAV免疫表位研制合成多肽疫苗，或研制基因工程疫苗，是今后发展的方向。