小儿病毒性肝炎
在我国，小儿病毒性肝炎的发病率相当高，但目前已经受到了普遍重视。小儿与成年人病毒性肝炎在病因、发病机制、临床表现及治疗反应上有很大的差别，且不同的病毒亦可导致病毒性肝炎，除具有共同的组织学改变外，其临床特点、病程、转归和治疗反应各有不同。因此，病毒性肝炎首先要明确其病因。
（一）病因分类
1.甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）
HAV在分类学上属RNA病毒科嗜肝病毒属，基因组为正股单链RNA，全长约7 480核苷酸。甲型肝炎（hepatitis A，HA）的传染原主要是HA患者急性期和亚临床感染者。潜伏末期和发病后2～3周，患者粪便排出甲肝病毒量最多，以发病前4天至发病后4～6天传染性最强。当黄疸出现，谷丙转氨酶（ALT）增高时，排出病毒量逐渐减少，至第3周后，基本消失，因而传染性明显减弱。HA的传播途径主要是经粪-口传播，水源和食物污染可呈暴发流行，而密切接触传播多为散发。因HAV病毒血症期短，经血液途径传播机会甚少。HAV可广泛感染人群，我国人群感染率为70%～89.1%。5～14岁儿童HAV发病率最高，其次为2～4岁的幼儿。婴儿在6月龄内，因有来自母体的抗-HAV，可防止HAV感染，6月龄后成为易感者。HAV引起感染的结果可分为三类。
（1）没有肝脏病变的证据，HAV可能在肝外某些细胞增殖，机体产生了免疫，临床表现为隐性感染。从隐性感染者粪便中分离出HAV，证实了隐性感染的存在，提示其同样排毒。
（2）HAV侵入靶器官，仅引起有限复制，出现轻度ALT升高，表现为亚临床感染。
（3）病毒在肝细胞中复制，表现为伴黄疸的显性感染。
HAV的临床与亚临床感染（包括隐性感染）之比为1∶（14～38）。亚临床型和临床型抗-HAVIgM无差别，亚临床型也可获得稳固的免疫，但亚临床感染者是最危险的传染原。HAV是典型的自限性疾病，无慢性携带者，亦可导致慢性肝病，90%在6个月中完全恢复。病死率低，为0.1%左右。所以，甲肝在治疗学上无特殊而在预防上占重要位置。预防除了控制传染原和切断传播途径外，尚可注射疫苗。目前国外已有甲型肝炎病毒的灭活疫苗，高度安全，免疫原性良好，接种后可产生足够水平的中和抗体，我国也有减毒活疫苗，应用效果不如前者，建议在2岁以上人群中使用。完整的免疫过程包括初次免疫和6～12个月内的加强免疫。
2.乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）
HBV感染能够导致诸多结局，一般多以急性肝炎与隐性感染过程自限，预后良好。但急性HBV感染的慢性化常带来严重的后果。据统计，慢性HBV携带者全世界约2亿人以上。在慢性携带者中10%～25%发展为慢性肝炎，以致肝硬化和肝癌。2006年底结束的全国第一次肝炎流行病学调查资料表明，HBsAg流行率为7.18%，1～4岁儿童0.96%，5～14岁2.42%。急性HBV感染慢性化结局的频率，由于某些因素而有很大的变化。过去有人认为，遗传因素、种族起源、营养状况等因素起决定性作用，但未被公认。
目前认为，在HBV慢性携带者的发病因素中起重要作用者依次如下：①最初感染时的年龄；②感染宿主的免疫状态；③HBV的感染力；④性别。其中，最初感染时的年龄是慢性化的决定因素之一。在我国，新生儿期感染者90%～95%成为慢性HBV携带状态；3岁以下的婴幼儿感染率为20%～30%；而成年人仅为5%～10%。这说明在生命的早期，机体免疫功能发育不成熟，免疫系统识别和清除HBV的功能，不健全，易致HBV感染，且一旦感染则易形成慢性携带状态，其中约1/4发展为慢性肝炎。德国Maier提出，HBV携带相关的首要因素是年龄。
（1）母婴垂直感染导致的HBV携带者：小儿期的HBV传播概率以母婴垂直感染占优势。这与围生期宿主暴露感染早、免疫功能不健全、母血中感染性病毒颗粒数量及进入宿主血液中数量有关。感染病毒颗粒数量多的HBsAg阳性母亲的小儿，90%被感染，其中又有90%以上受染患儿成为慢性携带者。HBeAg（低分子可溶性蛋白质）可通过胎盘，并抑制对核壳（病毒颗粒）蛋白免疫清除时的细胞免疫应答。此外，新生儿免疫系统不成熟，存在免疫抑制因子（如甲胎蛋白）和感染大量病毒等亦能促进分娩前或分娩时暴露的新生儿的慢性感染发病率上升。
（2）婴幼儿期因水平感染导致HBV携带：我国系HBV高携带地区，由于传染原的广泛存在。HBV水平传播十分普遍与严重。
3.丙型肝炎病毒
HCV感染慢性化比例高于目前已知其他嗜肝病毒，已被公认并引起高度重视。大量国内外资料表明，在世界范围内，输血后丙型肝炎的发病率受各种因素的影响，差别较大，一般波动在3%～9%。同样，急性丙肝患者中转为慢性的病例数变化也较大，33%～75%（平均50%以上）。通过长期观察，其中有10%～20%最终将发展为肝硬化。
丙肝病毒与乙肝病毒的传播途径不尽相同。
（1）输血后肝炎中70%～90%由HCV感染引起，这是HCV传播的主要途径。
（2）经皮下注射也是HCV传播的另一途径。
（3）非经皮下注射传播（包括隐匿的经皮途径或称散发性病例）同样也可发生HCV感染，且在不发达国家更为重要。由美国疾病控制和预防中心（CDC）指导的前瞻性研究对美国5个城市同期发生的病毒性肝炎病例分析显示，丙肝散发病例为18%～37%（平均26%）。其中成年人15%～30%，儿童发病率为成年人的1/2，即7%～15%。沙特阿拉伯一项研究表明，儿童抗-HCV阳性率和成年人一样普遍（约1%），HBV感染率最高地区的儿童抗-HCV阳性率高达6%。
（4）围生期传播的事实已被证实，但其传播率及转归尚不清楚，多数人认为与HBV母婴垂直传播不同，这不是HCV传播的重要方式。
4.丁型肝炎病毒
HDV系一种缺陷病毒，其复制必须依赖HB-sAg的存在，其感染具有世界性，且呈地方性流行。由于它对肝细胞的直接破坏作用，在一定程度上影响着乙肝的发生、发展和结局。然而，有趣的是，在我国这样一个HBV携带率很高的国家，丁型肝炎病毒感染率很低。
5.戊型肝炎病毒
HEV属于小RNA病毒，为无包膜球形颗粒，呈二十面体对称，完整致病因子是32 nm病毒颗粒。戊型肝炎的传染原主要是急性戊型肝炎患者，亚临床型感染者是最危险的传染原。戊型肝炎主要是经粪-口途径传播。虽然任何年龄均可发病，但本病主要侵犯青壮年。70%以上的病例为15～39岁，儿童和老年人发病较少，儿童患病率低可能与儿童感染HEV后多为亚临床型感染有关。
HEV感染引起的肝脏组织病理学损害可能是HEV在肝细胞复制和表达造成肝损害和随后的免疫病理学应答的结果。本病为自限性，一般不发展成慢性，多数患者起病急，约1/2的病例有发热，关节痛较为多见，胆汁瘀积症状较HAV常见。黄疸前期症状似较HAV严重，且持续时间较长。50%的患者可长达4～5天。黄疸约1周内消失，多数患者于发病后4～6周症状消失，肝功能恢复正常。
本病病死率高，可达1%～2%，尤以孕妇严重，特别是妊娠晚期，孕妇发病后常发生流产和死胎。
（二）组织病理学特征
1.急性肝炎的组织学病理类型 按病变的轻重，分为以下3型。
（1）急性轻型肝炎：主要病变为肝细胞的变性坏死，单个核细胞的浸润和库普弗细胞肥大与增生及汇管区的炎症。
（2）急性肝炎伴碎屑样坏死：类似轻型慢活肝的改变。可见于急性甲型肝炎。
（3）急性肝炎伴融合性坏死：此类病变易误诊为急性重型肝炎。
2.慢性肝炎的组织学病理类型(https://www.daowen.com)
在HBV所致的小儿慢性肝炎中，CAH所占比例虽不如成人高，但发病率并不低，且CAH伴肝硬化的发生并非少见，应引起高度重视。
HBV感染不同的传播途径所致组织病理学改变的类型也各不相同。母婴传播所致的无症状HBsAg携带儿童（AsC）与非母婴传播所致者，前者更易引起慢性肝实质损害。经对20例AsC及对照组做3～5年的病理组织学随访观察，前者慢性肝病、C：AH及肝硬化的形成率分别为85%（17/20）、50%（10/20）、15%（3 120）；后者分别为35%（7/20）、10%（2/20）及（0/20）。
（三）临床表现
1.急性肝炎
小儿急性肝炎黄疸前期的临床表现主要为发热、乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛，注意与上感、胃炎、急腹症区别。尿黄早于皮肤巩膜黄染3～5天。所以尿胆红素对早期诊断很有意义。化验ALT和（或）血清胆红素在17 μmol/L以上并排除其他原因引起的黄疸者，参考流行病学资料，尤其是儿童的发病年龄以及秋冬季节，即可临床诊断，但同时要做病原血清学的检合结果，力求做到病原学诊断。
2.慢性肝炎
病程超过6个月，根据病原学结果即可明确诊断。笔者对144例住院小儿乙肝进行病理分型与临床关系的研究表明，各型小儿乙肝临床与病理诊断总符合率为64.58%（93/144）。临床诊断为急性肝炎经病理证实为慢性肝炎者高达8%（20/31）。病理诊断为CAH，临床误诊率为54.55%（30/55）；临床诊断中，急性肝炎的误诊率较高。病理诊断CAH临床诊断的误诊率亦偏高。
推测误诊与下列因素：①本组病例HAV感染率为21.74%，部分无症状慢性肝炎合并HAV感染出现急性51例误诊为急性肝炎；②CPH，CAH病程在6个月以内者为27.82%（37/133）。按目前临床诊断标准，这部分病例易误诊；③CAH中，发病年龄小（小者仅数月龄），无症状查体发现45.45%，在ALT、SB、PT/PA、γ球蛋白值的改变及血清乙肝病毒标记的分布方面与CPH无明显差别，仅凭临床资料分析不易判别。
（四）诊断
诊断主要是临床加病原学诊断。肝组织活检有助于慢性肝炎的诊断，是疑难患者不可缺少的检查手段。
（五）鉴别诊断
1.肝豆状核变性（Wilson病）
本病属常染色体隐性遗传性铜贮积病，机制是铜排泄障碍，造成过量的铜离子在肝、脑核、虹膜等处沉积，引起细胞变性、死亡。患者出现临床症状年龄不等（6～40岁），儿童期出现肝损害症状，随着年龄的增长，出现神经精神症状，由于Wilson病临床及病理组织学表现酷似慢性病毒性肝炎，因此，病毒指标阴性的肝病患儿首先要排除Wilson病。
2.糖原累积症
由于酶缺陷而造成糖原贮积的常染色体隐性遗传病。糖原广泛存在于各种组织的细胞内，以肝脏、心脏及肌肉中的含量最多。糖原累积症依其所缺陷的酶可分为13型。
疾病的最后诊断依靠酶的测定，酶测定可取材于肝细胞、肌细胞，部分可从白细胞、红细胞或成纤维细胞中测得。GSDO全GSDⅧ型中除V、Ⅶ型外，均可累及肝脏。以不明原因的肝脾大起病则要除外该病。
3.戈谢病
本病为常染色体隐性遗传，犹太人多见，国内已有不少报道。本病系β-葡萄糖苷酶缺乏，使葡萄糖脑苷脂沉积在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内而造成肝脾大、骨骼受累和神经系统症状。本病分为三型：①成人型或慢性型；②婴儿型或急性型；③少年型或亚急性型。婴儿型可在出生后1～4周出现症状。发病越早，病情进展越快。根据肝脾大，或有中枢神经系统症状，骨穿涂片瑞氏染色找到戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高即可诊断。
4.尼曼-匹克病
为先天性糖脂代谢疾病，为常染色体隐性遗传，约1/3有家族史，较戈谢病少见。本病多见于2岁以内要幼儿，也有新生儿期发病。本病系神经鞘磷脂酶缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍，导致全身网状内皮系统，有大量含神经磷脂的泡沫细胞（尼曼-匹克细胞），诊断依靠从肝、脾、淋巴结组织找泡沫细胞。从而出现肝脾大、中枢神经系统退行性变。
（六）治疗和转归
1.急性肝炎的治疗
（1）应强调早期卧床休息，至症状明显减退，可逐步增加活动。给予适合患者口味的清淡饮食，足够维持营养的热量和蛋白质，不强调高糖和低脂肪饮食。
（2）适当补充B族维生素和维生素C。进食量过少者可由静脉补充葡萄糖及维生素C。
（3）适当地给予降黄降酶治疗（具体治疗见慢性肝炎治疗的有关章节）。尤其是中医中药的治疗。
（4）若明确诊断为急性乙肝，病程超过3个月尚未出现抗-HBs者，有人认为可给予抗病毒治疗，如干扰素的治疗，疗程1～3个月，直至出现抗-HBs。若明确诊断为急性丙肝，目前主张早期即可用干扰素治疗。
2.小儿慢性乙、丙肝的治疗
对于小儿慢性乙、丙肝的治疗，除采取内科综合治疗，包括休息、营养、维生素及微量元素等抗肝损伤的对症治疗外，应注意积极抗病毒治疗；在有条件下根据机体免疫状况采用免疫调节剂，以提高机体的抗病毒免疫反应。
（1）综合治疗：包括微量元素、能量及各种维生素的补充。在婴幼儿注意肝性佝偻病、营养不良及贫血。
（2）抗肝细胞损伤药：这类药中为数较多的是降酶药（降转氨酶）。国外主要有水飞蓟宾、甘草酸等。国内发现很多中草药及提取物有疗效，如五味子、山豆根、垂盆草、猪苓多糖、齐墩果酸、葫芦素及人工合成药联苯双酯、双环醇等。
（3）抗病毒治疗：慢乙肝有效的抗病毒治疗药物有两类，一类为α干扰素（包括聚乙二醇α干扰素）；另一类为核苷或核苷类似物如拉米大定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等。目前被批准用于治疗儿童慢性乙肝的仅α干扰素和拉米大定，还有些核苷类似物在做上市后的关于儿童应用方面的临床研究如阿德福韦酯、替比夫定等。