丙型病毒性肝炎
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染所引起的以进展性的肝脏炎症为主的病毒性肝脏疾病，是欧美国家主要的终末期肝病。主要通过血液途径传播，目前还缺乏有效的预防性疫苗。成年感染后，60%～80%将发展为慢性感染。临床表现隐匿，以乏力为主要表现，并可伴有肝外表现，部分患者可出现食欲减退、黄疸、肝大、关节痛等。诊断主要依靠外周血检测到HCV RNA。α干扰素联合利巴韦林是目前唯一有效的治疗方法。
（一）病原学
丙型肝炎病毒（HCV）属黄病毒科，与GBV最为接近。在受感染者血清及肝组织内数量少，用电镜不易看到。系通过微滤技术判断其大小，直径30～60 nm，沉淀系数140 S，浮密度1.1 g/cm3。经HCVcDNA分析，HCV基因组为一线状单股正链RNA，全长9.4～9.6 kb，其长度差异主要因多聚腺苷（polyA）尾的长短不一。由编码区、5’非编码区和3’非编码区组成。编码区包括结构基因和非结构（NS）基因。结构基因分C区和E区，相应的编码产物分别是核心蛋白（coreprotein）和包膜蛋白，由它们组装病毒颗粒。非结构基因分别为NS1、NS2、NS3、NS4 a、NS4 b、NS5 a和NS5 b基因，相应的编码产物依次是NS1、NS2、NS3、NS4 a、NS4 b、NS5 a和NS5 b蛋白。E区又分成El区和E2区，后来认为NS1基因实际就是E2区，故用E2/NS1表示，属包膜结构基因而不属于非结构基因。C区和E1区、E2/NS1区表达产物（核心抗原和包膜蛋白）均含重要的抗原表位（核心抗原和包膜抗原）。NS3蛋白为病毒蛋白酶和HCVRNA的螺旋酶（helicase），NS5蛋白为HCVRNA指导的RNA多聚酶。故非结构蛋白主要是参与HCV复制的功能酶。目前世界各地分离的HCVRNA，以C和NS3～5区最保守，E基因核苷酸同源性较低，特别是E2/NS1区变异性最大（高度可变区）。HCVRNA在复制过程中，有很高的变异率，以形成相互关联而各不相同的准种为主，准种可以使病毒逃避宿主的免疫监视，引起感染持续化。在对一个准种的反应中产生的抗体对另一准种不能提供有效的保护，日积月累的变异又可使病毒基因序列发生明显的差别而形成不同的基因型和亚型，这就是HCV疫苗研制无突破性进展的主要原因。我国HCV株与美国HCV原型株相差较远，在高度可变区，两者核苷酸同源性仅70%；与日本HCV株有较近的亲缘性，在高度可变区，两者核苷酸同源性高达80%～90%。尽管HCVRNA核苷酸序列变异大为其特点，但由于一部分核苷酸变异属于“静止突变”，即不改变其编码的氨基酸种类，所以不同株HCVRNA编码的多肽产物（抗原）氨基酸同源性仍较高，对进口试剂的敏感性影响不大。美国Chiron公司的5-1-1多肽和C100多肽，基因位于NS4区中，其克隆成功对发展HCV感染特异性诊断有重要贡献。经基因组比较分析，认为HCV可能是黄病毒科的一个远亲。
根据HCVRNA核苷酸序列分析，按Simmouds分型，可将HCV分为6型，50多个亚型，在我国存在多种HCV血清型，包括1 a、1 b、2 a、2 b及3 a等，其中以1 b和2 a为主，占70%～80%。HCV不同毒株的感染有一定的地域和人群分布，有些HCV感染者可以存在2种或1种以上基因型或亚型感染，这种情况多见于反复血液透析或多次接受血液制品的患者。HCV基因分型对追踪传染原、研究感染慢性化机制、评价抗病毒药物疗效及研制疫苗均有重要意义。
HCV与HBV相比，许多生物特性存在差别：①RNA病毒HCV不如DNA病毒HBV稳定，更易变异，因而更易慢性化；②HCV复制过程无反转录环节，不像HBVDNA那样可整合人肝细胞基因组；③HCV感染者的病毒血症水平比HBV感染者低得多，因而感染力也弱得多；④HCV感染者抗体水平很低，故自行康复的患者再次暴露HCV后有可能再次受感染。
HCV对有机溶剂敏感，终浓度为10%的氯仿可杀灭10倍黑猩猩感染剂量（CID/ml）病毒。加热60℃10小时或用1∶1000甲醛在37℃下处理6小时也可使血清传染性丧失。血制品中的HCV可用干热80℃72小时或加变性剂使之灭活。
（二）流行病学
1.一般流行情况
全世界约有1.5亿HCV感染者，约占全世界总人口的3%。各地所报道的感染率有所不同，可能与所用方法的特异性和灵敏性差异有关，也与研究地域和研究人群的特征不同有关。大多数流行病学研究是在献血者中进行的，只有少数的大型调查来自于整体人群。在一般人群中，北美和西欧的感染率低，日本的感染率居中，东欧、中东和南美的一些地区感染率高。埃及的HCV感染率非常高。在很多报道中，男性的HCV感染高于女性。儿童的感染率较低，随着年龄增长，感染率增加。
1992—1995年全国病毒性肝炎流行病学调查显示，我国一般人群的抗-HCV流行率为3.2%，各地区间抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显差异。有受血史、献血史者，夫妻间和乙型肝炎病毒感染指征阳性者抗-HCV流行率显著增高。
慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者中慢性FICV感染率在欧洲和日本都非常高（60%～90%），在美国、澳大利亚和非洲为中等程度流行（30%～60%），而在我国和其他的远东国家流行率较低（10%～30%），有明确输血后肝炎的人群中，抗HCV的阳性率最高。慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者中HCV感染率的状况还与该地区的HBV流行情况有关。在HBV感染高流行区，HCV的流行相对较低，在这些地区，还可见到HBV与HCV的混合感染，两个病毒的混合感染增加了肝脏疾病恶化和发展的可能。在HBV感染中等或低发地区，丙型肝炎的比例显著上升。我国及一些东南亚国家肝脏疾病的主要病因还是HBV。
2.HCV感染的传播途径
由于对血液安全的重视和医疗技术的发展，HCV传播途径已经发生了显著的变化。1992年以前接受输血和血制品的流行病学资料仍然是诊断的重要参考依据，但在有些研究中，只有5%～30%的丙肝患者有输血史，在献血者中进行抗-HCV筛查之后，因输血或血制品所导致的HCV传播显著下降。静脉药瘾成为主要的传播方式。血液透析，医护人员的注射针刺，文身等传播的流行率一般不超过5%。虽然部分感染者没有明确的非肠道危险因素暴露史，但仔细评估可发现过去有传播HCV的危险行为。
（1）输血途径传播：经输血传播HCV曾经是导致输血后肝炎的主要原因，占输血后非甲非乙制肝炎的85%。20世纪80年代，在抗-HCV检测尚未问世前，发达国家取消有偿献血，同时增加ALT等检测，在一定程度上降低了包括丙型肝炎在内的输血传播疾病。第一代酶免抗-HCV检测方法的应用使输血传播HCV的危险性降低了80%，但检测的“窗口期”较长，急性感染尚未出现症状且抗-HCV尚未转阳者仍可能成为传染原。使用第二代酶免抗-HCV筛查献血员，窗口期漏检的比例已大幅度下降，约为0.0 004%。血制品的用量和HCV感染的危险性直接相关。
（2）非输血的经皮传播：主要是经破损的皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播方式。在欧洲，因静脉药瘾导致的HCV传播占60%～90%。这部分感染者中，HCV传播的主要途径是共用污染针头。鼻可卡因使用者中共用吸管也是经黏膜传播的潜在途径。静脉药瘾者HCV感染的危险性随年龄、静脉药瘾的时间和频率，共用注射器的次数、共用注射器人群中HCV感染率增加而增加。HCV是肾透析患者中急性肝炎的主要原因，在血透析患者中抗-HCV阳性率平均为10%～20%，这些患者感染HCV的途径除了输血，还有可能与透析过程中的措施有关。但也有研究并未发现血透设施相关的传播证据。采用一次性透析用品和其他普遍的预防措施、消毒技术可明显减少透析人群中HCV的传播。
对器官移植供者进行抗-HCV筛查前，接受器官移植的患者也有感染HCV的危险。接受抗-HCV阳性供者器官移植的患者约有50%在移植后发展成肝炎。
接触血液和血制品的医务人员可能通过污染的注射针头或黏膜接触而暴露于HCV。西方医务人员抗-HCV阳性率平均为1%。通过针刺意外暴露导致HCV传播的病例为0.7%～10%，平均3%。某些特定的工作群体，如外科医生、牙医等意外暴露而感染的危险性更高。感染的医护人员也可能将HCV传染给患者。
不安全注射也是HCV传播的重要途径。1996年，我国对云南等10个省的平均安全注射率调查表明，仅为18%，通过3年世界银行安全注射项目的实施，1999年该10个省的平均安全注射率增至63%，但仍有37%为不安全注射。未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作、针刺等也是经皮和黏膜暴露的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也可能与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。意大利于2001年进行的一项研究显示，侵袭性操作是急性丙型肝炎和抗-HCV阳转的主要相关因素。12个医学中心连续记录的214例急性丙型肝炎患者中，32%有侵袭性操作历史。
（3）隐蔽的非经皮传播：很大一部分急性或慢性丙型肝炎患者没有明确的非肠道接触史，推测可能与家庭生活中密切接触、性传播或母婴传播有关。无防护措施的性交，特别是与HCV感染患者性交以及有多个性伴侣者感染的危险性增高。西方国家感染者的异性性伴侣中抗-HCV阳性率约为5%，日本丙型肝炎患者配偶的HCV RNA阳性率则高达18%。若配偶共同感染了HIV，HCV的性传播可能性将进一步增加，可能与HIV相关的免疫缺陷造成HCV病毒滴度较高有关。HCV感染率在男性同性恋中比在普通人群中高，在有静脉药瘾的男性同性恋者中感染率增高至4%～8%，妓女、嫖客和性病患者中的HCV感染率也较高。性行为是否会增加HCV的传播还不清楚。
在一些研究中，与HCV感染者进行家庭生活接触而非性接触的人群中，HCV感染率高于普通人群和接触HCV阴性患者的家庭成员，但感染率通常不超过10%。也有研究认为，家庭生活而非性接触并不增加HCV传播的危险性。父母双方都感染HCV的儿童感染危险性增加。HCV在这部分人群中的具体传播途径还不清楚。
围生期HCV传播是母婴传播的主要途径，母婴传播的平均传播率为2%。影响母婴传播的因素包括母亲HCV RNA的滴度和母亲合并感染HIV。对抗-HCV阳性的母亲进行HCV RNA滴度检测发现，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性高至4%～7%，只有HCVRNA滴度高于104 CP/ml才能将HCV传播给新生儿，高病毒负荷的母亲将HCV传播给新生儿的比例为36%。HCV和HIV混合感染的母亲发生HCV母婴传播率高达36%～44%。目前的所有观察还不能Ⅸ分宫内传播，围生期传播或其他的途径传播。
一般认为，母乳喂养并不增加丙型肝炎母亲的母婴传播率。
部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
（三）发病机制和病理
近年来，由于HCV生物学的了解，包括分子结构，HCV在感染细胞中的表达，以及对宿主免疫反应的类型和方式的认识都有很大的发展。但是，关于丙型肝炎的发病机制仍不是很清楚，包括病毒持续感染的决定因素、肝细胞损害和肝外表现的机制。
1.HCV感染慢性化的机制
有证据表明，HCV感染后的慢性化依赖于病毒变异逃避宿主的免疫反应。HCV的清除依赖机体产生中和抗体，或依赖细胞毒性T细胞杀伤感染细胞或通过释放调节性细胞因子抑制细胞内病毒。但HCV可以通过包膜蛋白的快速突变逃避中和抗体的作用，由于HCV复制中RNA依赖的RNA聚合酶校对活性差，血循环中的HCV的表现为准种的特性，任何一个准种都可能发展成为优势株，导致中和抗体不能有效发挥作用。中和抗体在HCV准种中的特异性范围很窄，成为研发有效HCV疫苗的主要问题。
HCV也可以直接感染淋巴细胞而减弱抗病毒免疫应答。迄今为止，不仅在CD8+和CD4+T细胞中，且在B细胞和单核细胞中都发现了HCV基因序列。但还不能就此认为HCV可以像其他黄病毒在内的很多病毒性疾病一样，通过淋巴细胞非细胞病变性感染使病毒持续存在。干扰素生成缺乏可能也是感染慢性化的相关因素。
2.HCV感染的致病机制
很多黄病毒家族的成员都可通过直接细胞病变作用造成细胞的损害，对有炎症浸润和变性的丙型肝炎患者组织学结构观察提示，HCV可能具有直接的细胞病变作用。
炎症活跃的HCV慢性感染者血清和肝脏的对比研究已证实，细胞毒作用对丙型肝炎的肝细胞损害有影响。主要是细胞毒性T细胞（CD8+）通过HLA-I限制性方式与HCV核心和包膜抗原相互作用，导致肝细胞的凋亡。细胞毒性T细胞的数量与ALT水平有关。CD4+淋巴细胞也参与了发病，在慢性HCV感染者外周血和肝脏中可以检测到识别HCV非结构蛋白（NS4和NS5）与结构蛋白（核心蛋白）表位的CD4+T细胞。
3.HCV感染与自身免疫
HCV感染与很多免疫性疾病有关，如冷球蛋白血症、脉管炎、肾小球性肾炎、关节炎、甲状腺炎，还可产生大量的自身抗体，最典型的是出现2型自身免疫性肝炎的特征性抗体，抗肝肾微粒体抗体（抗-LKM），小到10%的丙型肝炎患者中可检测到抗-LKM。
抗-LKM抗体的靶抗原是细胞色素P45 011 D6的空间构象或线性的自身表位以及其他的微粒体蛋白，HCV抗原和自身抗原的抗原相似性可能是产生该抗体的原因。HCV相关的冷球蛋白血症和其他类型的血管炎的发病机制可能是病毒长期刺激免疫系统，产生了单克隆和寡克隆抗体反应以及形成IgG/IgM免疫复合物，或者HCV可能直接感染淋巴组织。免疫系统的慢性刺激或感染还可能最终导致低恶性度的B细胞淋巴瘤。
4.病理变化
急性丙型肝炎的组织学特征除了包括其他病毒性肝炎的常见典型表现外，还可见到几种特殊的形态学变化，如胞质嗜伊红染色增强，大泡性脂肪变性，窦状小管细胞活化，胆管细胞在窦内瘀积，以及形成大量的嗜酸小体。
这些变化与淋巴细胞浸润共存，但淋巴细胞浸润没有甲肝和乙肝明显。慢性丙型肝炎的组织学特征变化程度较大，没有特异性的变化或仅有轻度变化，包括小叶的慢性活动性炎症，伴有或不伴肝硬化。与乙型肝炎和自身免疫性肝炎相比，慢性丙型肝炎患者肝组织中汇管和汇管周围的炎症活动较少，变性和小叶损伤较常见，桥状坏死少见，30%～70%的患者可见巨泡样脂肪变性，窦周炎性细胞的活化，常见嗜伊红染色颗粒。25%的患者出现胆管损伤。
（四）临床表现
1.急性丙型肝炎
急性丙肝的平均潜伏期为7～8周，但波动范围较广，为2～26周。急性期往往症状轻微或不明显，临床症状和其他病毒性肝炎症状相同，包括不适、尿黄、恶心，部分患者可伴有呕吐、腹部不适和（或）黄疸。2/3以上的病例可无症状。只有25%输血相关的丙型肝炎患者在前瞻性研究中出现黄疸，不到10%的患者病情稍重。除非患者有免疫缺陷、基础肝脏疾病、甲肝、乙肝、药物损伤等其他因袭，急性丙型肝炎中的重症或暴发型很少见。HCV导致暴发性肝衰竭的作用有明显的地理上的差异，西方国家的急性重型肝炎很少检测到HCV RNA，而在日本却较常见。
2.慢性丙型肝炎
慢性丙型肝炎的临床表现取决于肝脏疾病所处的阶段。在没有肝硬化的慢性肝炎患者中，约1/3有临床症状，症状与其他慢性肝病相同，主要表现为乏力、食欲减退、腹部不适。乏力是慢性丙型肝炎最常见的临床表现，根据疾病的阶段不同，50%～100%的患者有乏力。其他表现在疾病初期都比较少见，随着疾病的进展而明显。还可有肌肉疼痛、关节疼痛和瘙痒。30%～70%的患者有轻度到中度肝大，部分患者有脾大。除了失代偿的终末期患者，慢性丙型肝炎中出现黄疸的患者不超过1%。
3.肝外表现
既往认为，慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤（迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓）、肾脏（膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎）、血液系统（冷球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤）、内分泌（糖尿病、甲状腺炎）和风湿（干燥综合征）。近来的大样本，基于住院和门诊的病例对照研究显示，HCV感染与迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、非霍奇金淋巴瘤密切相关。
与糖尿病、低度恶性的B细胞淋巴癌、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化、关节痛、肌痛可能有关。而在发生肝外表现的患者中，年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。明确慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝外表现和与HCV感染的相关性具有重要的意义。
①由于慢性丙型肝炎的发展隐匿，临床表现不典型，最主要的临床表现是乏力，因此，对于HCV感染肝外表现的认识可以促进对于慢性丙型肝炎的早期诊断和及时治疗；②有些疾病对慢性丙型肝炎的治疗有效，比如慢性丙型肝炎患者的膜增生性肾小球肾炎在抗病毒治疗后缓解，因此，对该类患者应当立即予以治疗；③具有这些表现的患者在临床上应该检测HCV的感染标志。
（1）迟发性皮肤卟啉病：迟发性皮肤卟啉病是卟啉症最常见的表现形式，以皮肤过敏增加、皮肤易损伤出血为特征，慢性的患者可以表现为色素沉着、脱发、多毛和皮肤增厚。根据不同来源的报道，迟发性皮肤卟啉病患者中丙型肝炎抗体（抗-HCV）的阳性率达10%～80%，欧洲的一些报道更高达62%～95%。因此，认为HCV感染和迟发性皮肤卟啉病密切相关。同时，有一些病例对照研究显示，迟发性皮肤卟啉病患者具有比对照组更高的丙型肝炎流行率。还有研究显示，慢性丙型肝炎患者中迟发性皮肤卟啉病的发生率为0.77%～1%，是对照组的12倍。推测HCV感染改变了卟啉的代谢，也可能是由于HCV诱导肝脏铁负荷的增加而发生迟发性皮肤卟啉病。因此，临床上应对所有迟发性皮肤卟啉病患者检测HCV标志。抗HCV治疗似乎可以改善皮肤损害，但都来自一些病例报道，而且不同的报道对干扰素为基础的抗病毒治疗评价也不一样，但由于担心发生不良事件以及毒性作用，还缺少随机对照研究。
（2）扁平苔藓：皮肤扁平苔藓损害以皮肤扁平、紫罗兰色有光泽的多角形丘疹为特点，患者感觉瘙痒，融合后则如苔藓样，可以出现于身体的任何部位，如手臂、躯干、生殖器、指甲和头皮等。往往呈良性经过。口腔扁平苔藓则以交织成网状、树枝状、环状等不同形态的条纹为特点，有时可出现丘疹、水泡、糜烂等多种病损。口腔扁平苔藓因病理变化、临床表现、转归预后等与皮肤扁平苔藓有较大的差异，被认为是一种独立的疾病，有认为是癌前病变。
一般人群中皮肤扁平苔藓的流行率为0.5%～2%，一些小样本研究显示，HCV感染者中扁平苔藓的流行率为1%～4%，高于非HCV感染对照人群的2倍，甚至有报道高达13.5%。一项含有263例患者的病例对照研究显示，口腔扁平苔藓患者中HCV感染的流行率约为28.8%，显著高于3%的对照组流行率。HCV感染者出现扁平苔藓对抗病毒治疗应答的情况不一致，均来自于小样本或者病例报道。
（3）特发性混合性冷球蛋白血症：大多数冷球蛋白血症患者无症状，较多见是高黏滞综合征的症状如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他的神经症状，10%～25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征，即以关节痛、雷诺病、紫癜和虚弱为特点的系统性血管炎，并可能出现外周神经炎和膜性肾小球肾炎。有些患者主要的表现是反复发生的细菌感染。体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血，血清蛋白电泳出现典型的M峰，经免疫电泳或免疫固定法证明为IgM。
据此可确诊。骨X线检查可显示骨质疏松，但溶骨损害少见。骨髓检查可见浆细胞、淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞有程度不等的增加。
混合性冷球蛋白血症的发生与感染的HCV基因型无明显关系，但与感染持续时间和肝脏疾病的进展阶段有明显关系。
约50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同浓度的冷球蛋白，10%～15%有明显的冷沉淀。冷球蛋白血症可以表现为Ⅱ型（单克隆和多克隆混合型）或Ⅲ型（多克隆型）。同时，在大多数特发性混合性冷球蛋白血症的患者中有肝脏疾病的证据，特别是HCV感染的证据。还可在冷凝蛋白免疫复合体和血管损伤处检测到HCV RNA。即使在抗-HCV阴性的Ⅱ型特发性混合性冷球蛋白血症患者血清和冷凝蛋白中也可检测到HCV RNA，40%的特发性混合性冷球蛋白血症的患者皮肤中可以检测到HCV抗原，35%～60%的患者中肾脏损害与特发性混合性冷球蛋白血症有关，81%的伴有膜增生性肾小球肾炎的特发性混合性冷球蛋白血症外周血可以检测到HCV RNA。7%～90%的特发性混合性冷球蛋白血症患者出现外周神经病变，常出现于手足，但也出现于躯体。对包含2 323例慢性丙型肝炎患者的19个研究进行荟萃分析，特发性混合性冷球蛋白血症和肝硬化的发生显著相关。
（4）膜增生性肾小球肾炎：HCV感染和肾小球疾病相关性的临床证据越来越多，伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎是HCV感染肾脏损害的最主要表现形式。不伴有冷球蛋白血症的肾小球肾炎和膜性肾病很少与HCV感染有关。该类患者在接受适当的干扰素抗病毒治疗后可以获得良好的持续病毒学应答，因此，在治疗前应该获得明确的组织学诊断从而明确HCV在诱导膜增生性肾小球肾炎中的作用。具有明显的组织学活性损害的患者，联合免疫抑制剂治疗有效，可以考虑。
（5）糖尿病：有报道，HCV感染人群的糖尿病发生率高于一般人群，并有学者认为HCV感染是发生糖尿病的危险因素，而不论是否出现肝脏损害。当慢性丙型肝炎患者所感染的HCV为基因2 a型时，患者不仅仅易于发生糖尿病，而且易发展为肝硬化。在丙型肝炎肝硬化的患者中，糖尿病的发生率高达25%。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中，即使检测不到抗胰岛抗体，这些患者仍有高胰岛素抵抗率。这些患者应用干扰素治疗的意义还未能达成共识，在部分患者中可能会诱导抗胰岛自身抗体的产生。
（五）诊断
1.急性丙型肝炎的诊断
（1）流行病学史：2～16周（平均7周）前有明确的HCV暴露史。
（2）临床表现：全身乏力、食欲减退、腹部不适等，少数伴低热，轻度肝大，部分患者可出现脾大。少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。(https://www.daowen.com)
（3）实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。
2.慢性丙型肝炎的诊断
（1）诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明，无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可做出诊断。
（2）慢性丙型肝炎肝外表现：包括特发性混合性冷球蛋白血症、血管炎、膜增生性肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病，B细胞淋巴瘤、Moorcn角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征，扁平苔藓、特发性肺纤维化。
（3）肝硬化与肝细胞癌（HCC）：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。可根据肝硬化、肝癌的相关表现以及HCV RNA和抗-HCV检测等进行诊断。
（4）混合感染：HCU与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。根据各自特异的病毒标志加以诊断。
（5）骨髓移植后丙型肝炎：骨髓移植后的丙型肝炎可能与移植的HCV RNA感染复发有关，也可能与移植时HCV感染有关，后者在抗-HCV筛选后也显著降低。
（6）肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常住肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。
3.实验室检查
（1）病毒标志检测的技术：包括酶免疫技术和分子生物学技术。酶免疫技术广泛用于血清中的病毒抗原和抗体的检测，包括检测HCV核心抗原与抗-HCV的酶免疫测定（EIA）或酶联免疫吸附实验（FLISA），以及检测特异性抗体的重组免疫印迹测定（RIBA）。酶免疫技术还可用于HCV的血清学分型。分子生物学技术既有定性和定量测定病毒基因的靶扩增或信号扩增技术，也有用于病毒基因分型的序列分析和反向杂交。
检测HCV基因最常用的靶扩增技术是聚合酶链反应（PCR）。因为HCV是RNA病毒，须先经过反转录（RT）合成互补的双链DNA，然后在DNA聚合酶作用下，使病毒某基因片段是指数扩增，获得最大的双链DNA；另一个靶扩增技术为转录介导的扩增（TMA），依赖反转录酶合成互补DNA链，再以RNA聚合酶合成扩增产物单链RNA。以上两种方法都在获得有效扩增后，通过特异性探针与扩增产物的杂交而显示。如在扩增体系中加入标准对照，即可通过竞争结合的原理，根据标准对照扩增获得的标准曲线对病毒模板的相对数量进行定量。近来发展起来的实时PCR可以在PCR扩增过程中对扩增模板进行监测，比传统的靶扩增更敏感，并可避免因过度扩增而造成的污染，且所测定的动态范围更宽。信号扩增是以特异性探针捕获HCV模板后对杂交探针的信号加以扩增，病毒本身的模板不扩增，依靠同时检测的标准品制备标准曲线进行定量。反向杂交主要用于HCV基因分型，其他基因分型的分子生物学技术因为难以标准化已较少使用。
（2）HCV RNA的检测及临床意义：是HCV活跃复制的可靠标志，表示肝内有HCV RNA的存在和复制。常常在感染后1～2周即可存外周血中测定到，在自然清除病毒的感染者中，常在清除前达高峰，而在慢性感染者，常常在高峰后逐渐下降至较低水平而维持在稳态，每天产生1012病毒颗粒，半衰期2.7 小时。有时在持续感染中可能有短暂的低水平复制，低于检测水平，在临床上表现为间隙性病毒血症。HCV RNA复制水平与疾病严重性无关。
HCV RNA的检测既可以定性也可以定量，测定的意义在于确定感染、指导治疗和判断应答。历史上，定性检测的敏感性高于定量检测试剂。
PCR与TMA定性检测试剂的敏感性分别达到50 U/ml和10 U/ml，特异性均可达到98%～99%。定量检测方法除了PCR和TMA外，还有信号扩增的分支链DNA。以往不同定量检测方法的单位不一致，同一份临床样本不同检测方法所得结果不同，为此，世界卫生组织（WHO）近年建立了国际标准以国际单位（U）来反映HCVRNA的量，从而便于HCV RNA定量检测的全球标准化。国际单位并不能真正反映样本中的病毒颗粒，只是反映HCV RNA的量。现行的HCV RNA定量检测都采用国际单位来表示检测值，并且随着实时聚合酶链反应（PCR）的发展，定量检测技术的敏感性已显著提高，国际上也有一些用于实时定量的PCR的检测试剂获得批准，因此，不再需要定性的检测试剂，使现在的临床指南和各种诊断治疗推荐意见能够可比，统一起来。但是，国产试剂的敏感性还有待进一步提高。对于以往非标准化检测的结果也可以通过系数进行转换。对于超过检测线形范围上限的样本应该稀释10～100倍后再检测，方能获得准确定量。定量检测的特异性为98%～99%，不受基因型的影响。
（3）抗-HCV的检测及临床意义：第一代ELISA抗-HCV检测使用HCV非结构蛋白NS4的C100～3表位，但敏感性较低，在低危人群中的特异性也很低。现在临床上常常使用第二代或第三代抗-HCV试剂，现行抗-HCV诊断试剂的特异性超过99%。免疫功能正常的HCV RNA感染者中99%以上抗-HCV阳性。HCV感染后产生抗-HCV的窗口期依不同患者而有所不同，第三代诊断试剂的窗口期一般为7～8周，但由于个体差异，最晚可以延迟到几个月，甚至在免疫抑制和部分血液透析的患者检测不到抗体。抗-HCV检测阳性后，血清HCV RNA滴度开始下降。针对HCV不同抗原的抗体通常不同时出现，抗核心抗体（C22）常常首先升高，接着是抗-NS3（C33 c）和抗-NS4（抗-C100），偶有抗-NS5最早出现。50%～70%的感染者再出现症状时抗-HCV阳性，在感染白发清除的患者中，抗-HCV往往持续终身。
按照美国疾病控制中心2003年新的抗-HCV报告和实验室检测导则，在使用ortho试剂时，抗-HCV仅仅在重复检测S/Co≥3.8时才可能是真正的抗-HCV阳性。而对于抗体S/Co低于3.8者应该以免疫印迹试验来确认EIA检测的抗-HCV，而我国不同试剂的S/Co也有所不同。近来，由于抗-HCV诊断试剂质量的改善，免疫印迹试验在临床已很少应用，但在血库低危人群中的筛查中，由于抗-HCV的阳性预测值远低于临床应用，所以免疫印迹往往只应用于血库低危人群的筛查。在美国和欧盟，曾有以病毒核酸检测替代免疫印迹试验的趋势，但其成本-效益问题还有争论。所以，2003年的美国CDC又重新提出免疫印迹检测的应用。
（4）HCV核心抗原的检测及临床意义：目前HCV抗原检测主要为HCV核心蛋白。HCV核心抗原在外周血中有游离抗原与总抗原两种状态，前者存在于抗-HCV阳转前，晚于HCV RNA阳性1～2天。在抗-HCV出现后，所测定的HCV抗原为总抗原，与HCV RNA的水平相平行，其含量可以作为HCV复制的标志，以pg/ml表示，从而可以作为病毒复制的替代检测标志。血清中HCV抗原含量很低，比乙型肝炎病毒表面抗原低2～3个数量级，所以对检测试剂的敏感度和特异性要求很高。2001年，强生ortho公司推出了世界上首个HCV抗原检测试剂盒Ortho Trak-C，试剂盒所使用的结合抗体和检测抗体分别使用2对不同的鼠抗人单抗，采用抗体夹心法检测核心抗原，最新版本的Trak-C可测到1.5 pg/ml的核心蛋白。由于检测前先要对血清中的抗原-抗体复合物进行解离并裂解病毒颗粒，所以该试剂盒检测的是总的核心抗原。雅培的Architect HCV核心抗原检测试剂盒则采用了微粒化学发光免疫法，实现了抗原检测的自动化。核心抗原含量与RNA水平正相关，窗口期仅比RNA晚0.24天，而比抗体检测缩短58.2天，有较高的敏感性。抗原检测有与抗体检测相似的优点：操作简便、耗时短、成本相对较低、对专用仪器依赖性小，同时又具备RNA检测的优点：窗口期短，能直观反应HCV的病毒载量，可用于抗病毒治疗监测，是很有前景的检测项目。但抗原检测等待解决的问题是提高敏感性，因为现有的抗原检测试剂在RNA20 000 U/ml以下时大多为阴性，会造成一定漏诊率；另外，灵敏度提高的同时亦需解决假阳性的问题，低于8.5 pg/ml的样本假阳性率为100%，需要以“中和试验”作为抗原检测确认试验。FI前商品化的HCV检测试剂均尚未获得美国FDA认可。
HCV核心抗原检测对于早期病毒血症的检测是敏感的，但在抗病毒治疗监测中不适宜用于病毒清除的实时检测。
（5）HCV基因分型的检测及临床意义：HCV基因分型的金标准是E1或非结构基因（NS）5 b的序列分析并与参考序列的比较以及分子进化分析。临床的基因分型可以通过直接序列分析，型特异性寡核苷酸探针的反向杂交或限制性酶切长度多态性分析来确定。基于5′UTR直接序列分析的基因分型和型特异性寡核苷酸探针的反向杂交均已标准化，两种方法均能测定HCV的6个基因型和一系列基因亚型。对基因型的检测误差不多，但基因亚型的分型错误为10%～25%。这些错误并非由技术造成的，而是与所选择的测定基因区有关。由于只有基因型与临床的关系密切，所以，临床上也不需要检测基因亚型。
检测不同基因型的特异性抗体也可以进行基因分型，但不能区别不同的基因亚型。90%的免疫功能相对正常的慢性感染者可以通过血清学方法鉴别基因型，与分子生物学方法的符合率达95%，对基因1型的检测效果优于其他基因型。
对于血清学方法与分子生物学方法检测结果不一致的感染者，以E1或NS5 b区基因的序列分析往往与分子生物学分型结果一致。血清学分型的另一个不足是检测结果有时表现为混合反应，此时，不能区别是真正的混合感染抑或为交叉反应，也可能为一个基因型感染的恢复而另一个基因型感染持续存在的结果。
（6）血清生物化学和免疫学：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平变化可反映肝细胞损害程度，ALT反映肝脏损害的敏感性高于天门冬氨酸氨基转移酶，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度并不平行，丙型肝炎中的ALT升高并不像乙型肝炎中那样显著，在疾病活动间期可以表现为正常或在正常水平上下波动，肝硬化时波动更少。急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平较低，很少超过600 U/L。但在大多数情况下，ALT波动是疾病早期的特征而不是持续性疾病的特点。ALT的升高往往有三种模式。①多相升高，该表现最典型，表现为疾病全过程中，ALT显著波动；②ALT间歇性增高，伴有间歇的ALT正常；③单项变化，ALT水平迅速升高到顶峰，然后迅速下降，直至正常；④ALT上升后保持稳定，并维持在较高水平。多相ALT变化方式发展为慢性丙型肝炎更常见。
大约30%的慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，凡约40%的慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。尽管多数患者仅有轻度肝损伤，但仍有一部分患者可发展为晚期肝硬化。与其他病毒性肝炎相比，急性和慢性丙型肝炎的γ-谷氨酰转移酶的水平略高一些，血清IgG通常升高而不伴随IgM的明显变化，非肝硬化患者的γ球蛋白不升高或只有轻度升高，且与IgG有关。
甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）对于慢性丙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的诊断有意义，但需要结合影像学检查。
（7）其他辅助检查：腹部超声、电子计算机断层扫描（CT）或磁共振（MRI）对于肝硬化和肝癌的诊断有帮助。上消化道内镜或食管X线造影检查可判断食管胃底静脉曲张。
（8）肝组织学检查：对于急性丙型肝炎并不常规推荐肝组织学检查，肝脏活检对于预测是否慢性化也不是必须的。但肝脏组织学变化仍是评价慢性丙型肝炎疾病状况和判断预后的最好方式。根据伴有或不伴有桥状坏死的汇管周围坏死、实质损伤、汇管区炎症三种参数进行炎症的分级；由纤维化评分来确定分期。高炎症分级评分与更活跃的疾病相关并预示更快的疾病进程，高纤维化评分提示更严重的疾病，并在一定程度上预测肝硬化的发生。对未接受治疗的患者进行长时间的追踪，发现肝硬化的危险性与汇管区初始情况，汇管周围纤维化和炎症坏死的程度密切相关。
（六）鉴别诊断
根据HCV RNA和抗-HCV的检测，丙型肝炎的诊断并不难，主要是与其他原因引起的肝炎相鉴别，如其他病毒所引起的肝炎、药物性肝损害等。在慢性丙型肝炎的鉴别诊断中，应注意与特发性混合性冷球蛋白血症、血管炎、膜增生性肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病、B细胞淋巴瘤、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、扁平苔藓、特发性肺纤维化等疾病并发或独立疾病的鉴别，应该根据HCV感染的标志和以上疾病的特点加以诊断和鉴别。在骨髓移植后丙型肝炎的鉴别诊断中，主要是鉴别丙型肝炎和移植物抗宿主病，两者的鉴别要点前者是由于免疫抑制使HCV再活动，而后者则是免疫功能过强所致。
（七）并发症
1.HCV和肝细胞癌
HCV在肝细胞癌中的意义依地区不同而不同。南欧和日本肝癌患者中抗-HCV高于HBV血清标志，澳大利亚、中国台湾地区和阿拉伯半岛肝癌中HCV感染率居中，美国、南非和远东一些国家肝癌中HCV感染较少。抗-HCV阳性的肝癌患者几乎都有隐性或明确肝硬化的存在，肿瘤组织中也可检测到HCVRNA序列，并发现HCV可以在这些组织中复制。HCV感染促进肝癌发生的机制尚不清楚，HCV和（或）病毒产物，特别是核心蛋白的直接致癌作用可能是致癌因素之一，肝硬化本身也是肿瘤发生的危险因素。
HCV从感染到发生肿瘤时间间隔为5～30年，3%～10%的代偿性肝硬化患者发生肝癌。
2.丙型肝炎和Ⅱ型自身免疫性肝炎之间的关系
很多慢性丙型肝炎的患者都有低度的器官特异性和非特异性的自身抗体，主要为抗核抗体和抗平滑肌抗体。在没有自身免疫性肝炎或其他自身免疫性疾病共存的典型特征时，这些自身抗体几乎没有什么临床意义。不到10%的慢性HCV感染者血清中还可检测到抗肝/肾微粒体抗体（抗-LKM），应注意鉴别抗-LKM阳性的慢性丙型肝炎和Ⅱ型自身免疫性肝炎，也可能两者同时存在。
（八）治疗
1.干扰素（interferon，IFN）治疗
IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%，可防止30%的急性丙肝向慢性化发展，到目前为止，IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。
Omata报道，输血后丙肝1年后ALT恢复正常者，IFN治疗组为64%，对照组为7%，输血后3年HCV RNA阴性者，IFN治疗组为90%，对照组为0。一般认为，HCV感染时间越短，肝组织学病变越轻，血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝炎，血ALT持续不降者，应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者，具下述指标者，亦可应用IFN治疗：①血清ALT持续异常；②肝组织学检查有慢性肝炎特征；③既往有注射毒品史或从事医务工作者等；④除外其他原因所致肝病，特别是自身免疫性肝病；⑤HCV血清指标阳性。
IFN剂量目前一般用3～5 mV，每周3次，疗程6个月。据报道，在干扰素治疗过程中，50%以上的慢性丙型肝炎患者的生化和组织学指标好转，但部分患者于6～12个月内复发。但如患者于治疗后12个月ALT持续正常，血清HCV RNA阴性，则可能治愈。延长疗程可提高应答率。
影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外，主要与下列因素有关：①基因型：基因Ⅱ型IFN治疗效果差，Ⅲ型治疗效果好；②血清HCV RNA含量：一般认为，患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者，IFN治疗效果好；③病毒变异：有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1 b株患者体内HCV全长基因序列和氨基酸序列，发现患者对IFN治疗反应与HCV-1 b准种的变化有关。其中一名患者在IFN治疗前有两种HCV准种，一个在IFN治疗后不久即从患者体内消失，而另一个准种在整个IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现，主要在HCVNS5 A蛋白羟基端的密码子序列（2 209～2 248）间发生突变。把此区称为“IFN敏感性决定区（ISDR）”，认为凡具有原型HCV-1 b的准种，均对IFN-耐受，而具有ISDR突变形的HCV-1 b准种则对IFN敏感，后者IFN疗效明显高于前者。
2.利巴韦林（三氮唑核苷，Virazole，Ribavirin）
当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，在改善肝功能、抗病毒方面显示一定疗效，但这种作用停药后不能维持，可与IFN或免疫调节剂并用，以提高疗效。
3.肝移植
慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染，系由肝外HCV传入所致，也可发生急性重型肝炎。
（九）预后
1.自然史
通常慢性丙型肝炎并没有明显的急性阶段。慢性感染的自然史在不同人群可能并不一致。有部分患者缓慢进展到更加严重的活动性肝脏疾病，纤维化增加，最终发展成肝硬化，其中部分患者发生肝癌。疾病进展可能需要数年或数十年。在其他患者中，肝脏疾病在轻度或中度阶段保持稳定，没有明显的恶化。从急性丙型肝炎进展为肝硬化的过程在不同患者组不一致，进展至终末期肝病的速度也不相同。美国的一项平均追踪4年的研究发现，50%的患者进展为肝硬化，5%进展为肝细胞癌，其中15%死亡。西班牙一项追踪患者10年得到相似的结果，30%的慢性丙肝患者发展为肝硬化，2%～7%发展为肝癌。4.9%死于肝脏并发症。但也有报道，350名注射HCV污染的免疫球蛋白的妇女50%发展为慢性丙型肝炎，但345名在感染15年后肝组织学只有轻微慢性肝炎表现。说明HCV感染慢性化以后的进展是不一致的。目前，可以按感染至肝硬化发生的间隔时间3～10年，15～30年，超过50年而大致分为快速、中等、缓慢纤维化者。
影响慢性HCV感染病程进展的因素很多，感染时的年龄是最主要的影响因素，感染时年龄45～50岁或50岁以上者慢性丙型肝炎的进程尤其严重，更快地进展为肝硬化；感染的获得方式可能也影响了疾病的进展，通过输血感染的患者比密切接触感染的患者组织学表现、结局都要更加严重，可能与感染时病毒量更大和复制水平更高有关；静脉药瘾者中，没有HIV混合感染者的病情较轻；还有报道HCV基因1 b型感染者的疾病活动显著，病程进展较快，但也有观点认为，HCV基因1 b型感染者往往年龄高、病程长，所以病情较重，而非病毒本身的致病性；HCV病毒负荷以及HCV准种特性与疾病进展的关系无明确定论。HBV或HIV混合感染，嗜酒对于慢性丙型肝炎的病情进展有明确的促进作用。丙种球蛋白缺乏症的患者丙型肝炎的进程也往往较为严重。有部分慢性HCV感染者ALT水平正常，有持续或间断的病毒血症，曾有人称之为“无症状HCV携带者”，但实际上约1/3的ALT正常的HCV感染者做肝脏活检时可发现有慢性肝炎的组织学证据，通常是轻到中度；个别患者会有肝硬化。真正正常的肝脏活检是少见的。鉴于HCV感染者肝脏病变的进展性，对于ALT正常者也应进行抗病毒治疗。
2.特殊群体丙型肝炎的临床过程
急性和慢性丙型肝炎的病程受宿主免疫状态和其他肝脏损害因素的影响。免疫抑制宿主的丙型肝炎病程往往更为严重，如肾移植受者感染HCV后发生肝脏疾病可显著降低生存率。合并HIV感染的HCV感染者中，HCV复制水平增加，且HIV感染促进了HCV相关肝脏疾病的进展，CD4细胞数目减少则进一步促进疾病进展，且往往表现更迅猛且严重。频繁使用血制品和输血增加了血液系统疾病患者的HCV感染率，同良性贫血相比，HCV感染后丙型肝炎更严重，进展更迅速。在骨髓移植受者，移植前感染HCV常导致移植后严重的肝脏疾病，但HCV感染并不影响急性白血病长期生存率。嗜酒者感染HCV也促进了肝脏疾病的迅猛进展和严重的临床状况。HBV和HCV的混合感染也促进了肝脏组织学的损伤和更迅速地进展为慢性肝衰竭。
（十）预防
HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施。血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。
管理传染原：按肝炎型别隔患者，采用一次性医疗用品；宣传丙型肝炎防治知识，遵守消毒隔离制度。
切断传播途径：医疗器械一用一消毒，采用1次性医疗用品；严格掌握输血、血浆、血制品的适应证；保证血液及血制品质量。
保护易感人群：有报道，用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效，用法为0.06 mL/kg，肌内注射。最终控制本病要依靠疫苗预防，HCV分子克隆成功，为本病的疫苗预防提供了条件。
丙型病毒性肝炎的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。最近Chiron公司应用HCV结构区重组多肽E1和E2疫苗免疫7只黑猩猩，然后用同一型HCV攻击，其中5只可耐受低剂量的HCV攻击，但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，加之目前对生产HCV中和抗体的抗原决定簇尚未确定，因此，HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨。
（十一）预后
丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，急性丙型肝炎中约半数病例演变为慢性丙型肝炎。对急性丙型肝炎的随访观察5年，肝脏病理检查证实60%发展为肝硬化。日本和西方资料表明，70%的肝炎后肝硬化是由HCV感染引起。我国乙型肝炎流行非常严重，所以目前仍以HBV感染引起的肝炎肝硬化居多。在肝硬化的基础上又可转变为肝细胞癌，HCV感染后肝硬化发生率高于HBV感染后肝硬化。由丙型肝炎到肝细胞癌一般需20～25年。