乙型病毒性肝炎
乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。乙型病毒性肝炎无一定的流行期，一年四季均可发病，但多属散发。近年来乙肝发病率呈明显增高的趋势。
（一）病原学
HBV和土拨鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、北京鸭乙型肝炎病毒（DHBV）及苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）同属嗜肝DNA病毒。
HBV颗粒形式：HBV感染者血清中存在三种形式的病毒颗粒：①小球形颗粒，直径约22 nm；②柱状颗粒，直径约22 nm，长度约100～1000 nm。这两种颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白（即乙型肝炎表面抗原，HBsAg）组成，不含核酸；③大球形颗粒，亦称Dane颗粒，为HBV完整的病毒体，直径42 nm，脂蛋白包膜（HBsAg）厚7 nm，核心直径28 mn，内含核心蛋白（即乙型肝炎核心抗原，HBcAg）、部分环状双链HBVDNA和HBVDNA多聚酶。
（二）发病机制
1.免疫因素
肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关。HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒；对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。
（1）病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。细胞免疫应答表现单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏；组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体、抗体和补体或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。
肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸；新生儿免疫耐受在HBV感染持续中起重要作用。
肝内T细胞：CHB（慢性乙型肝炎）患者的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的患者，肝内CD4 /CD8 细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性CD4 T细胞，可能经HBcAg激活，正调节CD8 CTL的细胞毒活性。活动性病变中分离的Th细胞克隆，近70%是Th1细胞；而PBMC中的仅4%。肝内隔室的CD4 细胞群中的Th1密度越大，所产生IFNγ的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1细胞参与CHB的肝细胞损伤机制。
抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别。T细胞受体复合物（淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物）还包括抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原和MHC决定簇。HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、8～16个氨基酸的一小段寡肽（表位肽）。CD4 T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位；CD8 CTL识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差别。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CTL对HBV靶抗原的识别，是使HBV感染持续的因素之一。抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的作用。
HLA（白细胞抗原）限制：由APC（抗原提呈细胞）提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ复合体可直接与CD4 T细胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的患者的肝细胞膜有较强的HLA-I表达，可更有效的向T细胞提供核壳寡肽。
同样，APC中抗原肽与HLA-Ⅱ结合形成复合体，提呈于细胞表面。Th细胞用其表面的CD4分子去探测APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4 Th细胞的识别过程。
TCR与肽/HLA复合体之间的结合不稳定，须CD4分子与HLA-Ⅱ的β2区段结合、CD8分子与HLA-I的α3区段结合，形成立体结构才能保持。TCR与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。
以MHC（主要组织相容性复合体）表达的免疫遗传学基础是限定HBV感染发展的重要因素，可以解释对HBV易感的种族差异。HBV感染者中HLA定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见。与HBV感染病变慢性活动正相关的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，负相关的有B5、B8、DQw1、DR2和DR5。
细胞因子：细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有IFN诱生，感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。
IL-2：Th产生IL-2和表达IL-2 R，是调节细胞免疫和体液免疫的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2产生减少，加入外源性IL-2亦不能纠正，提示IL-2 R的表达亦降低，对已减少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T细胞增生，在CHB和肝衰竭尤其显著。IL-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）功能也降低。
干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性HBV感染时产生IFN的能力降低，肝衰竭患者的最低，患者血清中存在诱生IFN的抑制因子。
肿瘤坏死因子α：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-α可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-α可能毒害细胞自身，尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。
转化生长因子α：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T、B细胞可产生较大量的TGFβ。一般而言，TGFβ对来自间质的细胞起刺激作用；而对上皮来源的细胞起抑制作用。
在CHB患者的PBMC（周围血单核细胞）中加入TGF-β1：对HBcAg刺激产生的IFN-γ和抗HBc有明显抑制作用；降低HBcAg刺激的PBMC增生。TGF-β对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别；对T细胞、B细胞和单核细胞都能抑制；也能抑制HLA-I限制的CTL，对HBV感染肝细胞的细胞毒活性。
TGF-β1激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成。肝内细胞因子谱：Th1型细胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β，主要涉及细胞免疫；Th2型细胞因子如IL-4和IL-5，主要调节体液免疫应答。
CHB和CHC（慢性丙型肝炎）肝内浸润细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为。在CHC以Th1应答占优势，抑制HCV（丙型肝炎病毒）复制，但不足以完全清除，故HCV感染总是处于低负荷的病毒水平。在CHB较强的Th2和较弱的Th1应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。
如上所述，HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。炎症的一个重要介质是TNF，活动性CHB时IFN-γ刺激TNF-α产生增加，而在AsC时几乎无TNF-α产生。另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰素治疗完全应答的患者，在治疗开始后的8～10周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-α和IL-1增加；对治疗无应答的患者这些因子不增加。在此，T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ、单核Mφ通过单核因子TNF-α和IL-1将两个系统连接起来。
（2）抗病毒免疫和病毒持续感染：参与免疫防护的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的恢复期检出，而不在慢性感染中出现，故是中和性抗体；并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞。然而，抗HBs通过形成抗原-抗体复合物，也参与一些与HBV感染有关的肝外综合征的发生机制。
免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的、只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态。对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍。是形成AsC的免疫基础。
免疫耐受可能的机制：①免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制；②因CD8 Ts功能增强缺乏抗HBs应答；③母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用；④血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费；或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。
持续感染：①病毒变异：由于变异而免疫逃逸；②感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源；③免疫耐受：慢性HBV感染患者大都有不同程度的免疫耐受性。
2.肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤
主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD 95 L的细胞凋亡；也可由单核巨噬细胞经TNF-α途径的细胞凋亡或坏死。两者有独立的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。
（1）细胞表面分子：CD95 L和CD 95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95 L是配体，而CD95是其受体。CTL表达的CD95 L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。
TNF-α和TNR-β：TNF-α 主要由Mφ产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。
（2）细胞毒效应：CD95 L：CTL上的CD95 L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。
经CD 95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca2，也不必有大分子的合成。
CTL的细胞毒效应是IL-2依赖的，因而，IL-2可抑制凋亡的发生。
凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小体被Mφ或相邻肝细胞吞噬，病毒和其他内容物不外泄，是一种自卫机制。DNA病毒拮抗细胞凋亡，转染HBV的肝癌细胞系Hep G2 215细胞，比未转染的Hep G2细胞耐受凋亡因子的刺激。
病毒性肝炎的肝细胞、HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD 95 L肝细胞的“自杀”和“同胞相杀”是一种非免疫攻击的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。
TNF-α：主要由Mφ产生，其介导的细胞毒活性取决于靶细胞的敏感性。当转译抑制剂放线菌酮致敏细胞后，TNF-α引起凋亡，有典型的凋亡特征。
病毒性肝炎时的肝细胞也产生TNF-α，HBx可转化激活TNF-α启动子；TNF-α杀伤取决于HBV表达的水平，在高表达的细胞系TNF-α才引起细胞凋亡。
（3）肝炎与肝细胞凋亡
1）急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝细胞死亡的病理生理中，凋亡和坏死常同时发生。
阐明急性重型肝炎的发展过程有一小鼠模型可供参考。HBsAg转基因小鼠注射HBsAg特异的CTL，病变依次按阶段性发展：4小时内CTL与肝细胞间直接相互作用，激发少数HBsAg阳性肝细胞发生凋亡，出现广泛散在的凋亡小体；4～12小时中凋亡肝细胞继续增加，并出现许多炎症病灶，掺杂大量非抗原特异的淋巴细胞和中性粒细胞，扩大CTL的局部致细胞病变效应；注射后24～72小时，多数肝细胞气球样变性，坏死广泛分布于整个小叶，同时有许多凋亡细胞。CTL经抗原刺激分泌IFN-γ，激活非特异的炎性细胞，包括肝内的Mφ，扩大CTL致细胞病变效应而发生大块肝细胞坏死。因而，急性重型肝炎是HBsAg特异、MHC-I限制的CTL在识别抗原、分泌IFN-γ，激活Mφ后发生的。
TNF-α可经坏死或凋亡（取决于实验系统）杀死不同的肿瘤细胞系，肝损害有2个时相，即以细胞凋亡为特征的初始期和凋亡和广泛的细胞坏死为特征的较后期。
2）慢性肝炎和慢性肝病：多数慢性肝炎患者肝内浸润的淋巴细胞可检出CD95 L，可能表达CD95 L的淋巴细胞对启动肝细胞凋亡是主要的效应细胞。CD95 L和CD95表达、DNA损伤和凋亡都以界面性炎症区最显著，符合病毒在肝内的传染过程；局部大量浸润的CTL表达CD95 L，经CD95介导肝细胞凋亡，是病毒性肝炎区别于其他肝损害的特征。病毒性肝炎时肝细胞也同时表达CD95和CD95 L，在凋亡发生过程中不仅是靶细胞，也是效应细胞。
肝细胞中CD95 L和CD95表达的程度与炎症病变的活动性一致。正常肝组织阴性。轻型CH（慢性肝炎）可无或弱表达，仅在界面性炎症区有少数阳性细胞；中、重型CH常为中、强度表达，在界面性炎症区有多数阳性细胞，肝小叶中也有散在、甚至弥漫性分布。
CH合并早期LC和活动性LC常有较重炎症，CD95 L和CD95也常是中、强度表达；而HCC表达较弱，凋亡降低正是肿瘤发生的机制。
3.病毒变异
人体感染变异病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫应答不同。变异病毒的生物学意义可有：逃避自然发生的或疫苗产生的免疫、对药物引起抗性、改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性。因而，病毒变异可能是病毒传播、致病和转归的重要因素。
（1）HBV的前c/c基因区变异：前C区形成一个发夹结构（包装信号ε干-襻结构），是包裹前基因组RNA所必需，可能解释密码子28的TAG变异的极高流行率。G1896与T1858即是上述ε干-襻结构的不稳定碱基对，ntl896的G变异为A使干-袢结构较为稳定。故前C/A83变异可能是HBV感染自然史的较普遍现象，多发生在HBe血清转换过程中，常预示病变缓解。
（2）HBV的C基因区段聚集变异：C基因变异的分布并非随机，绝大部分集中在AA48-60、AA84-101和AAl47-155的13、18和9个氨基酸的3小段序列中，比其他部位有较高的替代率。
C基因表达区是宿主对免疫应答的主要目标，与病变的发生和感染肝细胞的清除相关。C基因区变异可能是HBV在其慢性感染过程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持续、进而使病变加重。
（3）HBV的C基因启动子变异：C基因启动子（cp）的变异也使HBcAg缺失，已发现ntl 762的A→T和ntl 764的G→A，与HBeAg（-）表现型和急性重型肝炎有关。
cp区在ntl 643-1849，结构和功能较复杂，与X基因和C基因的前C区有部分重叠；DRl和增强子Ⅱ在其区域内；前C mRNA和前基因组C/P mRNA都在此处开始。cp由核心上游调节序列（CURS）和基本核心启动子（Bcp）两部分构成，Bcp是在ntl742-1849区段的108个核苷酸，所包含的DRl区和2种mRNA的起点区都很保守，提示这些区域的稳定是病毒复制所必需。
仅感染cp变异株仍可有高滴度的HBV DNA，可与感染野生毒株者相比拟，提示这些变异并不明显影响HBV前基因组的转录。
cp是异质的，与HBe状态或急性重型肝炎未必有相关的特定改变。ntl 762和ntl 764的替代偶见于急性重型肝炎，也见于慢性肝炎和其他慢性肝病，且未必是HBeAg表现型。
（三）病理变化
1.病毒性肝炎的基本病理变化
（1）肝实质的退行性变和坏死
1）肝细胞水样变性，亦称气球样变，严重时可类似植物细胞样改变。
2）肝细胞坏死，包括凝固性坏死和溶解性坏死，前者坏死后成为嗜酸性小体。而溶解性坏死，根据其范围和部位的不同可分为点状坏死、灶性坏死、多小叶坏死、大块坏死及亚大块坏死；还有碎屑样坏死和桥性坏死。
3）肝细胞脂肪变性。
4）肝细胞瘀胆，毛细胆管和小胆管瘀胆。
5）其他肝细胞退行性变还包括脂褐素沉积、嗜酸性颗粒变性、核空泡等。
6）小胆管上皮细胞变性、坏死、脱落，排列极性紊乱，上皮细胞间可有炎细胞浸润，在肝细胞大片坏死时可见小胆管大量增生，胆管上皮细胞向肝细胞移行。
7）在肝细胞变性、坏死同时常伴有肝细胞的修复和增生，甚至形成假小叶。
（2）肝间质病变和炎性浸润
1）肝组织的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、单个核细胞和浆细胞的浸润。还可见淋巴细胞攻击肝细胞现象。肝窦库普弗细胞常增生、活跃。
2）肝脏间质增生、间隔形成及纤维化，特别是出现碎屑状坏死时，纤维组织随碎屑状坏死之炎症反应伸入肝小叶。桥性坏死后常形成新的纤维隔。当肝细胞大片坏死时，塌陷的网状支架亦可转化为胶原纤维，参与纤维隔形成。慢性肝炎时，肝脏贮脂细胞可增生并转化为纤维细胞，有报道指出肝炎时甚至肝细胞亦可产生胶原纤维。
2.各型病毒性肝炎的病理变化
（1）急性轻型病毒性肝炎：表现为肝大充血，肝组织有轻度或中度炎症浸润，肝实质的病变主要是肝细胞水样变性，伴肝细胞的嗜酸性坏死或点、灶状坏死。可有肝细胞及毛细胆管瘀胆等。
（2）慢性病毒性肝炎
1）轻度慢性肝炎：包括原CPH、CLH及轻型CAH，G1～2，S0～2。肝实质的损害程度较轻，部分细胞水样变性，点、灶状坏死。汇管区轻度炎细胞浸润。部分病例有小叶周边炎症，可伴有轻微的碎屑状坏死。肝小叶结构保持完整。
2）中度慢性肝炎：相当于原中型CAH，G3，S2～3。肝汇管区炎症及肝小叶边缘炎症明显。肝小叶边缘出现明显的碎屑状坏死，为中度慢性肝炎的主要特征。肝小叶界板破坏可达到50%，纤维组织与炎细胞明显伸入到肝小叶内。但多数小叶结构仍保持原有的基本轮廓。
3）重度慢性肝炎：相当于原重型CAH，G4，S3～4病变更为严重。汇管区炎症及纤维组织增生严重，并伴有重度碎屑状坏死。
（3）重型肝炎
1）急性重型肝炎：病理表现为肝细胞大灶性或亚大灶性坏死，坏死面积可达肝实质之2/3以上。在大灶性坏死的周围肝细胞可有重度的肝细胞水样变性。
2）亚急性重型肝炎：在肝细胞新旧不同的大片坏死的基础上，伴有明显的肝细胞再生。
3）慢性重型肝炎：除急性或亚急性重型肝炎的病理改变外，还可见到原有的慢性肝炎所致的陈旧的纤维化，同时可以看到小叶边缘或肝细胞结节边缘的明显的碎屑坏死或桥接坏死。
（四）流行病学
1.传染原
主要是HBV无症状携带者（AsC）和急、慢性乙型肝炎患者。AsC因其数量多、分布广、携带时间长、病毒载量高，是重要的传染原。其传染性的强弱主要与血清病毒复制水平有关。急性乙型肝炎患者在潜伏后期即有传染性。慢性乙型肝炎患者病情反复发作或迁延不愈，传染性与病变的活动性无关，而与血清病毒水平相关。
2.传播途径
HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。
（1）母婴传播：HBsAg（+）母亲的子女出生后若未经乙肝免疫接种，则30%～40%HBsAg（+），而HBsAg（-）母亲的子女＜10%。
HBeAg（+）母亲的婴儿70%以上将在1年内HBsAg转阳，其中80%将成为AsC；抗HBe（+）母亲的婴儿仅约10%有一过性感染。
母婴传播最重要的是发生在围生（产）期。其根据是：HBsAg（+）母亲的婴儿，一儿受感染，HBsAg转阳时间为出生后3～4个月，符合乙肝的潜伏期；HBsAg（+）母亲的新生儿，按要求出生后接受HBIG及乙肝疫苗的预防后，可有90%～95%的保护率；新生儿在分娩过程中接触大量的母血和羊水，新生儿胃液中绝大多数HBsAg阳性，可能与HBV感染密切相关。宫内传播的发生率和传播机制尚不一致，估计其发生率为5%～10%，但实际可能要高些。有报道，以出生时新生儿静脉血HRsAg（+），并持续6个月为标准，宫内感染率约16%。水平传播指未经系统乙肝免疫接种的围生（产）期后小儿发生HBV感染，主要来自母亲或家人的亲密接触，也可来自社会。
（2）医源性传播
1）经血传播：输入HBsAg刚性血液可使50%的受血者发生输血后乙型肝炎。对供血员进行HBsAg及ALT的筛查已经大大减少了输血后乙型肝炎的发生，但筛查的方法必须灵敏。供血员中可能有2%的HBsAg阴性的隐匿性AsC，受血者可能引起HBV感染。接受抗HBc阳性的血液，也可发生HBV感染，而目前我国尚不可能将抗HBc列入筛查项目。HBsAg阴性的职业供血员引起的输血后乙型肝炎，是义务供血员的2倍。输入被HBV污染的凝血Ⅷ因子、Ⅸ因子、凝血酶原复合物等可以传染HBV。成分输血如血小板、白细胞、压积红细胞也可传播。由于对献血员实施严格筛查，经输血及血制品而引起的HBV感染已较少发生。
2）经污染的医疗器械传播：患者血清稀释1×（105～107），仍可含有猩猩50%的传染剂量，极微量的血液污染可能使易感者感染。不遵循消毒要求的操作、使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，均是感染HBV的重要途径。静脉内滥用毒品是当前极需防范的传播途径。
3）其他：如修足、文身、扎耳环孔，共用剃须刀、牙刷和餐具等也可以经破损的皮肤黏膜感染HBV。医务人员特别是经常接触血液者，HBV感染率高于一般人群。血液透析患者的HBV感染率高于一般人群。对于高危人群应加强乙肝免疫接种。
（3）性接触传播：HBV可经性接触传播，西方国家将慢性乙型肝炎列入性接触传播疾病。精液和阴道分泌物中含有HBsAg和HBV DNA。性滥交者感染HBV的机会较正常人明显升高，相对危险度（RR）为3.7。观察一组性滥交女性HBsAg携带率为10.4%，正常对照组为2.8%。性病史者、多性伴、肛交等人群是HBV感染的重要危险人群。应重视防范性接触传播。
日常工作或生活中，如同一办公室工作、共用办公用品、握手、拥抱、同住一宿舍，同一餐厅用餐和共用厕所等无血液唾液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。
总之，由于对新生儿乙肝疫苗计划免疫的实施，母婴传播率已明显下降，医源性传播、性接触传播及静脉毒瘾者中的传播明显上升，这些方面需加强防范。
3.人群易感性
凡未感染过乙型肝炎也未进行过乙肝免疫接种者对HBV均易感。吸毒者、性传播疾病患者、性滥交者为高危人群。免疫功能低下者，血液透析患者，部分医护人员感染HBV的机会和可能性亦较大。
4.流行特征
（1）地区分布：乙肝呈世界性分布，按照流行率不同大致可分为高、中、低度三类流行区。西欧、北美和澳大利亚为低流行区（人群HBsAg阳性率为0.2%～0.5%，抗-HBs阳性率为4%～6%）；东欧、日本、苏联、南美和地中海国家为中流行区（HBsAg阳性率为2%～7%，抗-HBs阳性率为20%～55%）；东南亚和热带非洲为高流行区（HBsAg阳性率为8%～20%，抗-HBs阳性率为60%～95%）。
据2008年卫生部公布的2006年全国流行病调查结果，我国人群乙肝表面抗原携带率从1992年的9.75%降至7.18%。1～4岁人群乙肝表面抗原携带率最低为0.96%；5～14岁人群为2.42%；15～59岁人群达8.57%。抗-HBs阳性率为50.09%。1～4岁人群抗-HBs阳性率最高，为71.24%；5～14岁人群为56.58%；15～59岁人群为47.38%。按此次调查乙肝表面抗原携带率7.18%推算，我国仍有乙肝表面抗原携带者约9 300万人。目前我国已实现了世界卫生组织亚太地区提出的5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率小于2%的目标，实现了国家2006—2010年乙肝防治规划提出的5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率小于1%的目标。
（2）季节性：无一定的流行周期和明显的季节性。
（3）性别与年龄分布：乙肝的感染率、发病率和HBsAg阳性率均显示出男性高于女性。我国在1992年把乙肝疫苗纳入儿童免疫规划管理，2002年乙肝疫苗纳入儿童免疫规划，因此，既往10岁以前呈现的乙肝感染率、发病率和HBsAg阳性率的高峰现已不存在了。
（4）民族分布：骆抗先等调查，HBsAg检出率在汉族为15.3%，藏族、瑶族显著高，分别为26.2%和24.0%；黎族、维吾尔族低，分别为7.0%和5.3%。2008年侯金林等报道调查4个民族（1 024例）HBV携带者的基因型及亚型，显示HBV基因型C/D在西藏、青海、甘肃、宁夏、新疆5省占5.1%～71.4%，在藏族、维吾尔族、汉族人群中分别为81%、5%、19%，在甘肃、宁夏的回族人群中分别为57%、15%。基因型C/DHBV表达HBeAg水平明显高于单一基因型C/DHBV。
（五）病理
1.病毒性肝炎的基本病理变化
（1）肝实质的退行性变和坏死：①肝细胞水样变性（亦称气球样变）、嗜酸性变。②肝细胞坏死，包括凝固性坏死和溶解性坏死，前者坏死后成为嗜酸性小体（凋亡小体）；而溶解性坏死，根据其范围和部位的不同可分为点状坏死、灶性坏死、多小叶坏死、大块坏死及亚大块坏死。桥接坏死是按腺泡分布的连接静脉间的融合性坏死，形成桥样带。③肝细胞脂肪变性。④肝细胞瘀胆，毛细胆管和小胆管瘀胆。⑤其他肝细胞退行性变还包括脂褐素沉积、嗜酸性颗粒变性、核空泡等。⑥小胆管上皮细胞变性、坏死、脱落，排列极性紊乱，上皮细胞间可有炎细胞浸润，在肝细胞大片坏死时可见小胆管大量增生，胆管上皮细胞向肝细胞移行。⑦在肝细胞变性、坏死同时常伴有肝细胞的修复和增生，甚至形成假小叶。
（2）肝间质病变和炎性浸润：①肝组织的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、单个核细胞和浆细胞的浸润。还可见淋巴细胞攻击肝细胞现象。肝窦库普弗细胞常增生、活跃。②肝脏间质增生、间隔形成及纤维化。汇管区扩大，炎性渗出，界面性炎症向周围肝实质进展。炎症可吸收，或转向纤维化。纤维组织随碎屑状坏死之炎症反应伸入肝小叶。桥接坏死后常形成新的纤维隔。肝细胞坏死后网织纤维塌陷，使腺泡结构改变，进而向肝硬化发展。血窦周围间隙（Disse间隙）的肝星状细胞分化为肌纤维母细胞样细胞易使血窦壁胶原化。
2.各型病毒性肝炎的病理变化
（1）急性乙型肝炎：主要是明显的腺泡内炎症，肝细胞变性、凋亡或坏死，也可见肝细胞再生。点灶状坏死和广泛的血窦内单个核细胞浸润，病变重点在小叶中央区。汇管区炎症相对较轻，有淋巴细胞及组织细胞浸润。严重者可发生融合性坏死成桥状。融合性坏死可以完全恢复，也可以发展为慢性肝病。
与慢性乙型肝炎急性活动的区别主要在汇管区，急性肝炎罕见有界面和邻近肝细胞凋亡和坏死，罕见陷入坏死区中的肝细胞，罕见肝细胞玫瑰花结和纤维形成等真正界面性炎症的表现。
与非特异性肝脏反应性炎症区别在于急性乙型肝炎的病变，非特异性反应性炎症主要是汇管区炎及其周围炎。
（2）慢性乙型肝炎：基本改变包括炎症分级，反映病变的活动性（包括碎屑/桥状坏死、灶性坏死、汇管区炎症）及纤维化程度。目前国际上常用Knodell HAl评分系统，亦可用lshak和Scheuer等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化的严重程度。
①轻度慢性肝炎：G1～2，S0～2，肝细胞变性，点、灶状坏死或凋亡小体；汇管区有（无）炎症细胞浸润、扩大，有或无局限性碎屑坏死（界面炎症）；小叶结构完整。②中度慢性肝炎：G3，S1～3，汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死；小叶内炎症严重，融合性坏死或伴少数桥状坏死；纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。③重度慢性肝炎：G4，S2～4，汇管区炎症严重或伴重度碎屑坏死；桥状坏死累及多数小叶；大量纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。
（3）ALT正常的慢性HBV感染者的组织学检查：综合国内外资料，此类感染者，血清HBVDNA载量高，1/6～1/3的感染者肝脏有中、重度炎症坏死和纤维化。对于他们应考虑进行肝活组织检查，以便及时得到合理的治疗。
（六）临床表现
潜伏期6周至6个月，一般为3个月左右。
1.急性乙型肝炎
（1）急性黄疸型肝炎：按病程可分为三期，总病程2～4个月。黄疸前期：起病较缓，主要为厌食、恶心等胃肠道症状及乏力。少数有呼吸道症状，偶可高热、剧烈腹痛，少数有血清病样表现，本期持续数天至2周。黄疸期：巩膜及皮肤黄染明显，于数日至2周内达高峰。黄疸出现后，发热渐退，食欲好转，部分患者消化道症状在短期内仍存在。肝大，质软，有压痛及叩痛。有5%～10%的患者脾大。周围血白细胞一般正常或稍低，血清ALT升高十余倍至数十倍，急速发展的高水平胆红素血症表示病变严重，持续快速增高者警惕急性重型肝炎。HBsAg、HBeAg出现在发病前，抗HBe最早转换。此期持续2～6周。恢复期：黄疸渐退，各种症状逐步消失，肝脾回缩至正常，肝功能恢复正常，本期持续4周左右。临床和血清学恢复后肝组织病变减轻，但充分恢复需在6个月以后。
（2）急性无黄疸型肝炎：起病徐缓，症状类似上述黄疸前期表现，不少患者症状不明显，在普查或查血时，偶尔发现血清ALT升高，患者多于3个月内逐渐恢复，有5%～10%转为慢性肝炎。
2.慢性乙型肝炎
肝炎病程超过6个月，亦可隐匿发病，常在体检时发现。部分患者症状多种多样，反复发作或迁延不愈。消化功能紊乱症状多见，表现为食欲减退、厌油、恶心、腹胀、便溏等。多数患者有乏力、肝区不适。常于劳累、情绪改变、气候变化时症状加重。部分患者有低热及神经功能紊乱表现，如头晕、失眠、多梦或嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、急躁易怒、周身不适、腰腿酸软等。部分患者可有出血倾向，表现为牙龈出血、鼻出血、皮下出血点或淤斑。少数患者无任何自觉症状。中、重度慢性肝炎患者健康状况下降，可呈肝性病容，表现为面色晦暗，青灰无华。可见肝掌、蜘蛛痣，肝脾大，质地中等或较硬，有触痛、叩痛，脾脏可进行性肿大。部分患者发生内分泌紊乱，出现多毛、痤疮、睾丸萎缩、男性乳房发育、乳头色素沉着，乳房可触及界限清楚的硬块。实验室检查显示ALT及胆红素反复或持续升高，AST常可升高，部分患者γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时常提示肝损害严重。中重度慢性肝炎患者清蛋白（A）降低，球蛋白（G）增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半衰期较短，能及时反映肝损害的严重程度，凝血因子V、Ⅶ常减少。部分患者可出现自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，类风湿因子及狼疮细胞等阳性。
肝外系统表现可发生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎为多见。消化系统可有胆囊炎、胆管炎、胃炎、胰腺炎等；呼吸系统可有胸膜炎、肺炎；肾脏可有肾小球肾炎、肾小管酸中毒等；循环系统可有结节性多动脉炎、心肌炎、心包炎等；血液系统可有血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和溶血性贫血等；皮肤可见痤疮、婴儿丘疹性皮炎（Gianotti病）、过敏性紫癜、面部蝶形红斑等；神经系统可有脑膜炎、脊髓炎、多发性神经炎、吉兰-巴雷综合征等；还可有关节炎、关节痛等症。病毒性肝炎时肝外系统表现的确切机制尚未阐明，可能与下列因素有关：①病毒的侵犯及机体对病毒感染的反应；②免疫复合物的形成和沉积；③机体细胞免疫反应引起的病变；④继发于肝实质损害的影响。
3.HBeAg阴性的慢性乙型肝炎(https://www.daowen.com)
HBsAg（+），而HBeAg（-）（抗-HBc阳性或阴性）已超过6个月，病毒持续复制，病变长期活动，多年后易进展为严重肝病，这是一个特定的临床类型。
近年来世界各地HBeAg（-）慢性乙型肝炎流行率正在增长，以地中海地区最高，希腊达80%，北欧和北美低于20%，在东南亚地区朝鲜38%，日本54%～83%。我国报道占35.9%（267/743例）。我国HBeAg（-）慢性乙型肝炎绝大多数来自HBeAg（+）病例。由于前C/G 1896 A点突变或基本C启动子变异，HBcAg不能表达，但HBV仍持续复制。HBeAg（-）慢性乙型肝炎有的病变轻微且长期稳定，有的ALT持续异常而病变进展；较多的是在不定的静息期中多次急性活动。病变很少能白发缓解。临床呈现为反复急性发作型；持续活动型或在持续低度活动过程中的间歇性急性加剧型。患者男性占优势，HBV感染病史较长，平均年龄较大，ALT异常的幅度较低，HBV DNA水平≤1×106 CP/ml占3/4，肝组织学改变比HBeAg（+）慢性乙型肝炎重。由于感染持续，病变反复活动侵袭性过程，发展至肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌也较多。在我国约70%的肝硬化和HCC发生在HBeAg转换之后。对于此类患者抗病毒治疗的疗程需长，持续应答率较低。停药后复发率很高。
4.隐匿性乙型肝炎病毒感染
隐匿性HBV感染的特征是肝内HBV DNA持续存在，但病毒复制的基因表达低下，血清HBsAg（-）。可以表现为单一抗HBc（+）、抗HBs（+）、抗HBc（+）和抗HBs（+）或三个抗体均（+）或HBV五项血清指标全阴性，但HBVDNA（+）。由于PCR检测技术的高度发展，隐匿性HBV感染的流行率上升。临床诊断的隐匿性HBV感染病例主要以检出血清FIBV DNA为标志，一般感染水平很低，用灵敏度102～103 C P/ml的PCR定量可以检出。HBV能长期低水平复制，但却很稳定的机制尚不明确。有些隐匿性HBV感染病例由于S基因变异致使HBsAg的抗原性改变，用常规检测试验HBsAg（-）；另外，大多数由于机体的免疫机制抑制病毒复制和HBsAg表达。其分子基础是cccDNA在肝细胞核内长期持续存在。
据报道，在一项HBV标志物全（-）的407例人群中，HBV隐匿性感染占8.1%l LIBsAg（-）的慢性肝炎患者血清中HBV DNA 5%～55%阳性。骆抗先报道，在单抗HBc（+）者中血清HBVDNA（+）占30%～35%；在乙肝疫苗无应答者中，PCR检测HBV感染高达60%～70%；南方地区调查整个人群的3%左右为单项抗HBc（+）、HBV DNA（+）。HBV和HCV均可经输血传播，输血后丙型肝炎中可能同时有隐匿性HBV感染。
对于下列患者应注意监测血清、肝组织HBVDNA：HBsAg（-）、原因不明的慢性肝炎患者；抗HCV（+）、HCV RNA（-）同时未发现其他原因的持续活动的慢性肝炎患者；隐源性活动性肝硬化、肝细胞癌；单项抗-HBc阳性的组织器官移植供者；单项高滴度抗-H Bc阳性的献血员。防止HBV的传播。
对于慢性隐匿性乙肝患者是否需要抗HBV治疗，尚无定论。
5.瘀胆型乙型肝炎
患者同时具有乙型肝炎和肝内瘀胆的特点。
急性瘀胆型肝炎常急性起病，有时较隐匿。黄疸前期、黄疸期的症状体征类似急性乙型肝炎。血清转氨酶急速升高，血清胆红素持续上升。黄疸极期2～3周后精神食欲好转、ALT下降，但黄疸持续2～4个月，甚至更长，出现酶疸分离，凝血酶原时间不延长，或延长后可用维生素K纠正。有阻塞性黄疸的血清学特征，但影像学检查无肝外梗阻的表现。直接胆红素水平高，ALP、γ-GT、TBA、TC增高。可有皮肤瘙痒，脂肪性腹泻。急性瘀胆型肝炎病程较长，恢复缓慢，一般需3～4个月，甚至迁延6个月以上。多数可完全恢复，预后较好，很少复发。
慢性瘀胆型肝炎全身情况尚好，肝大，血清直接胆红素占总胆红素的60%以上，凝血酶原活动度可一过性下降，用维生素K治疗1周左右可使其部分或完全纠正。同时注意除外其他肝内外梗阻性黄疸。肝炎肝硬化病例有深度黄疸时，多反映肝细胞坏死，常同时伴有PT延长，血清蛋白下降。
病毒性肝炎肝内瘀胆是肝细胞胆汁分泌系统的损害，并无胆小管阻塞性病变。肝组织学显示有肝细胞、毛细胆管和kupffer细胞胆色素沉积，同时存在轻重不等的肝组织炎症病变，炎症坏死是病毒性肝炎发生瘀胆的原发因素。
（七）并发症与后遗症
主要有以下几种。
1.肝源性糖尿病
常见于中重度慢性肝炎及重型肝炎，在肝炎发病过程中出现高血糖及糖尿。肝源性糖尿病有两型。
（1）胰岛素依赖型：其发病机制可能是肝炎诱发的自身免疫反应损害胰岛β细胞，导致胰岛素分泌减少。根据是患者血清含有胰岛素含量绝对减少，同时因肝脏灭活功能减弱而致血浆胰高糖素含量增多，两者协同引起血糖升高。
（2）胰岛素非依赖型：其发病机制是反应细胞表面胰岛素受体减少及反应细胞内胰岛素受体后效应减弱，以致胰岛素不能发挥作用。这类患者血浆胰岛素绝对含量正常或升高，而相对含量不足，血浆胰高糖素含量也因肝脏灭活减少而增多，从而导致血糖升高。本型多见，胰岛素疗法效果差。
2.脂肪肝
脂肪肝是中性脂肪（甘油三酯）在肝细胞内大量堆积的结果。因大量游离脂肪酸被动员入肝，脂肪酸氧化减少，而酯化成甘油三酯增多，以及负责脂蛋白排泌的载脂蛋白合成减少，均能引起脂肪肝。慢性肝炎易继发脂肪肝，其机制不明，可能与肥胖、糖耐量异常、血液游离脂肪酸及甘油三酯增多有关。其特点是：①肝炎后明显发胖；②一般情况佳，食欲良好；③血清ALT水平轻中度升高，GGT大多升高，常规肝功能其他项目多系正常；④血脂含量升高；⑤超声波检查呈脂肪肝波形；⑥确诊有赖肝穿刺病理检查。
3.肝炎后离胆红素血症
属肝炎良性后遗症，其发病机制可能是肝细胞葡萄糖醛酸转移酶活性降低。
特点是：
（1）肝炎后血清胆红素长期轻微升高，多以间接反应胆红素升高为主。
（2）黄疸常有小幅度较快的波动，每于劳累或感冒后轻度上升。
（3）肝炎已达临床治愈标准，不随黄疸波动而出现肝炎复发。本症应与Gilbert综合征鉴别，此综合征常发生于青少年，有家庭史，无肝炎病史，无肝脾大。
4.肝硬化
肝炎后肝硬化大体分两种。一种是大结节性肝硬化，常发生于慢性肝炎反复活动或亚急性、慢性重型肝炎之后，因肝实质反复坏死、肝细胞团块状增生及明显瘢痕收缩等，形成粗大的结节，可使肝脏显著变形。另一种是小结节性肝硬化，常发生于部分无症状慢性HBsAg携带者，因其肝组织并非完全正常，往往有常规肝功能试验不能发现的潜在性轻微活动，长期隐匿性地发展成肝硬化，直到肝功能失代偿时方被发现。这种肝硬化因肝实质炎症轻微，仅形成密集的小结节，肝功能失代偿出现很慢。
代偿性肝硬化指肝硬化早期，属于Child-PughA级，肝功能试验正常或轻度异常，门静脉高压症不显著；失代偿性肝硬化指肝硬化中晚期，属于Child-PnghB和C级，肝功能试验明显异常，门静脉高压症显著，可出现腹水、肝性脑病或食管静脉破裂出血；活动性肝硬化是指伴有活动性慢性肝炎的肝硬化，静止性肝硬化是血清ALT和胆红素正常的肝硬化。
5.肝癌
上述两种肝炎后肝硬化均可转变成原发性肝癌，无症状慢性HBsAg携带者亦可不经过肝硬化阶段而发展为原发性肝癌。其发生机制与肝内慢性炎症长期刺激、肝细胞基因突变及HBVDNA整合有关，特别是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因也起重要作用。各肝癌细胞中整合的HBVDNA序列完全相同，提示这些肝癌细胞可能由一株祖代整合型肝细胞克隆性增生而来。黄曲霉毒素等致癌化学物质可能起协同作用。
（八）诊断
1.急性乙型肝炎
根据典型临床症状，参考流行病学资料，并排除其他疾病者，可诊断为急性乙型肝炎。血清胆红素在17.1 μmol/L以上者，可诊断为黄疸型。我国HBV感染者为数众多，临床乙型肝炎患者要确定其为急性或AsC急性活动需做全面分析。急性乙型肝炎无既往HB-sAg阳性病史，ALT升高幅度常在500 U/L以上，肝组织学改变以小叶内炎症和肝细胞变性为主，均匀分布。慢性病例则以汇管区炎症和间质反应较明显，如有纤维增生、小叶结构改变可确定为慢性感染。急性乙肝绝大多数在6个月内恢复、HBsAg转阴。急性乙肝时抗-HBcIgM常呈现高滴度水平，慢性则为低滴度阳性或阴性。正确判断乙肝的急性或慢性肝炎急性发作对于了解其预后、分析疗效具有重要意义。
2.慢性乙型肝炎
既往有乙型肝炎或HBV携带史或急性肝炎病程超过6个月，而目前仍有肝炎症状体征及肝功异常者可诊断为慢性肝炎。对于发病日期不明者，需根据全面情况综合分析。根据病情的轻重程度可将慢性肝炎分为轻、中、重度。
（1）轻度慢性乙型肝炎：症状轻微、病情稳定，多半在健康检查时发现HBsAg（+）、ALT升高。回顾有乏力症状，但大多数仍可完成日常工作，偶有上腹不适、消化不良，右上腹隐痛。一般无黄疸。肝组织轻微病变、慢性汇管区炎症，可有较轻的桥状坏死，可吸收修复，遗留纤维化（见病理部分）。部分患者反复活动，不易恢复。
（2）中度慢性乙型肝炎：症状轻明显，乏力、食欲缺乏、腹胀、便溏等；肝脾可增大。ALT和AST反复或持续升高，ALT/AST比率较急性肝炎低。可以无黄疸、黄疸或少数胆汁淤滞。组织学改变见病理部分。
（3）重度慢性乙型肝炎：症状明显，乏力倦怠、食欲减退、腹胀，右上腹闷痛。可有黄疸、肝掌、蜘蛛痣，肝大、脾可扪及。血清ALT、AST持续升高、清蛋白轻度降低、球蛋白升高致A/G比值下降。组织学改变见病理部分。
部分患者出现肝外症状：如皮疹、肾小球肾炎、多浆膜炎、甲状腺炎、血管炎、肺炎、一种或几种血细胞减少。少数可有程度不等的自身免疫现象。
（九）实验室检查
1.血常规
白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。
2.尿
急性黄疸型肝炎患者在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。
3.血清生化学试验
（1）血清胆红素：患者在黄疸期血清胆红素逐日升高，多在1～2周内达高峰。属肝细胞性黄疸。
（2）血清酶测定
血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）：在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，肝衰竭患者在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。
门冬氨酸氨基转移酶（AST）：AST约4/5存在于细胞线粒体（ASTm）、1/5在细胞质（ASTs）中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。
在病毒性肝炎时，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著，AST/ALT比率常＞1.0。
ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病（如肝癌、毒物、药物或乙醇性肝损害等）、胆道疾病、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。
血清乳酸脱氢酶（LDH）、胆碱酯酶（ChE）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。
血清碱性磷酸酶（ALP）在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。γ-GT在胆汁瘀积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起γ-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，γ-GT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，γ-GT合成减少，血γ-GT也下降。
（3）蛋白代谢功能试验
低清蛋白（ALB）血症：是肝脏疾病的一个重要指标，其降低程度取决于肝病的重度和病期。低ALB血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前ALB因其半衰期仅1.9 d，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与ALB相似。
甲胎蛋白（aFP）：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化（活动性）时可有短期低中度升高，aFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在坏死性炎症静息时，aFP随ALT正常而逐步下降。患者出现极高的血清αFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。
血浆氨基酸谱分析：对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，肝衰竭和肝硬化患者的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支/芳比值下降（正常3.0～3.5），肝性脑病时甚至可倒置。
（4）凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及活动度（prothrombin activity，PTA）：肝病时相关凝血因子合成减少，可引起PT延长（凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性降低或存在抗凝物质），PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝衰竭的程度，肝衰竭PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常预示预后不良。PT延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥散性血管内凝血时及维生素K缺乏者等情况，应注意鉴别。
（5）脂质代谢有关试验：血清总胆固醇（TC）在肝衰竭时明显降低，胆固醇酯的比率（正常占50%～70%）也下降。在瘀胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯（TG）在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。血清胆碱酯酶（ChE）反映肝脏合成功能，持续低水平，提示肝病严重。
4.肝纤维化的血清学诊断
慢性肝病时细胞外基质（ECM）的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。
5.HBV病毒标志物的检测
HBV抗原抗体系统的意义如下。
（1）HBsAg与抗HBs： HBsAg阳性是HBV感染的标志，表示体内有HBV存在。成年人暴露于HBV后最早1～2周，最迟11～12周血清中出现HBsAg。急性自限性HBV感染时，血HBsAg持续存在1～6周，最长可达20周。慢性HBV感染者则长期HBsAg阳性。如果体内已无完整的乙型肝炎病毒，而有HBV DNA片段整合到肝细胞DNA中，也可检测到血清HBsAg（+），这种患者无传染性。
抗HBs是中和抗体，反映机体对HBV感染具有保护性免疫力。出现于HBV感染恢复好转期或接种乙型肝炎疫苗后。个别慢性乙型肝炎患者可出现HBsAg与抗HBs共存同一体内；隐匿性乙型肝炎患者虽抗HBs阳性，但血清或肝组织低水平HBV DNA阳性。目前认为暴发性肝衰竭（HBV感染所致）主要是由于机体变态反应所致，故可呈现抗HBs阳性。
前S1、前S2抗原与HBV进入肝细胞有关，反应传染性的大小。急性感染时，前S1和前S2抗原紧接着HBsAg而出现在血液中。前S1和前S2抗体均为中和抗体，前S1抗体出现于潜伏期，随后前S2抗体在急性期出现。急性乙型肝炎时前S抗体阳性常表示HBV 正在或已经被清除。慢性乙型肝炎时前S抗体阳性率低，在病情好转时，它们出现可能预示病毒将被清除；在病情恶化，特别是当血清HBV DNA滴度仍很高时，则应考虑是否有前S基因的变异。
（2）HBcAg与抗-HBc： HBcAg阳性表示体内有HBV颗粒，处于复制状态，有较强的传染性。一般实验室不做检测，只有用去污剂开壳后，方可测得HBcAg。
抗-HBc不是中和抗体。感染HBV后最早出现的抗体是抗-HBcIgM（在HBsAg出现后3～5周时阳性）及抗-HBc。抗-HBcIgM急性感染期滴度很高，慢性期则低，慢性肝炎急性发作时滴度随时可升高，但不及急性期水平。急性HBV感染者当抗原已转阴，抗-HBe及抗-HBs尚朱出现时，单独抗-HBc阳性。抗-HBc 一旦阳性可在体内长期存在，其本身不能区别是现症感染或既往感染。对于单独抗-HBc阳性者可以检测HB-VDNA，后者阳性表明HBV仍在复制。抗-HBc（+）肝移植供体给非HBV感染终末期肝病患者时，这种供体传播HBV的危险性为34%～86%。一旦感染，需终身抗病毒治疗。
（3）HBeAg与抗HBe：HBeAg阳性表示体内有HBV复制；有传染性。急性感染时在潜伏末期即可阳性，至恢复期消失，若持续阳性提示向慢性发展。慢性肝炎及HBV携带者可长期阳性。HBV前C区基因突变时，可发生HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，病情更重些。单独HBeAg阳性时必须除外类风湿因子所致的假阳性。抗-HBe出现于HBeAg消失后，抗-HBe阳性可能是HBV复制减少或停止，随之病情好转。
也可能是前C区变异，此时血HBV DNA仍为阳性，肝组织病变继续发展。因此需结合患者全面情况进行判断。
（4）HBV DNA和DNA聚合酶：HBV DNA阳性表示HBV的复制，传染性强。是HBV感染最直接、特异且灵敏的指标。急性HBV感染时，潜伏期即可阳性，于感染后第8周达高峰，至血清转氨酶升高时，90%以上已被清除。慢性HBV感染者，HBV DNA可长期阳性。HBV DNA也可整合到肝细胞基因组中。斑点杂交法检测HBV DNA特异性高，但灵敏度较低，PCR法灵敏度高，但可出现假阳性。
DNA聚合酶在HBV复制过程中起反转录酶的作用，由前基因组反转录成长链HBV DNA；也在长链HBV DNA复制短链HBV DNA过程中起聚合酶的作用，它的活性高低直接反映HBVDNA复制水平的高低。但由于检测方法复杂，结果波动性很大，一般不做临床常规检测。
（十）鉴别诊断
1.药物性肝炎
特点为：
（1）既往有用药史，已知有多种药物可引起不同程度肝损害，如异烟肼、利福平可致与病毒性肝炎相似的临床表现；长期服用双醋酚丁、甲基多巴等可致慢活肝；氯丙嗪、甲睾酮、砷、锑剂、酮康唑等可致瘀胆型肝炎。
（2）临床症状轻，单项ALT升高，嗜酸性粒细胞增高。
（3）停药后症状逐渐好，ALT恢复正常。
2.胆石症
既往有胆绞痛史，高热寒战，右上腹痛，墨菲征（Murphy征）阳性，白细胞增高，中性粒细胞增高。
3.原发性单发性肝硬化特点
（1）中年女性多见。
（2）黄疸持续显著，皮肤瘙痒，常有黄色瘤，肝脾大明显，ALP显著升高，大多数抗线粒体抗体阳性。
（3）肝功能损害较轻。
（4）乙肝标志物阴性。
4.肝豆状核变性（Wilson病）
常有家族史，多表现有肢体粗大、震颤，肌张力增高，眼角膜边缘有棕绿色色素环（K-F环），血铜和血浆铜蓝蛋白降低，尿铜增高，而慢活肝血铜和铜蓝蛋白明显升高。
5.肝外梗阻性黄疸
如胰腺癌、胆总管癌、慢性胰腺炎等需鉴别。
（十一）治疗
应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是：以适当休息、合理营养为主，选择性使用药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。
1.急性肝炎的治疗
（1）早期严格卧床休息最为重要：症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则，治疗至症状消失、隔离期满、肝功能正常可出院。经1～3个月休息，逐步恢复工作。
（2）饮食以合乎患者口味，易消化的清淡食物为宜：应含多种维生素，有足够的热量及适量的蛋白质，脂肪不宜限制过严。
（3）急性乙肝最有效的治疗就是抗病毒治疗：另外就是以适当休息和合理营养为主，根据不同病情给予适当的药物辅助治疗，同时避免饮酒、使用肝毒性药物及其他对肝脏不利的因素
（4）中药治疗：可因地制宜，采用中草药治疗或中药方剂辨证治疗。急性肝炎的治疗应清热利湿、芳香化浊、调气活血。热偏重者可用茵陈蒿汤、栀子柏皮汤加减，或龙胆草、板蓝根、金钱草、金银花等煎服；湿偏重者可用茵陈四苓散、三仁汤加减。
（5）营养应高蛋白饮食 热量摄入不宜过高，以防发生脂肪肝，也不宜食过量的糖，以免导致糖尿病。
（6）抗病毒药物治疗
①α-干扰素（Interferon，IFNα）：能阻止病毒在宿主肝细胞内复制，且具有免疫调节作用。但停药后部分病例的血清指标又逆转。早期、大剂量、长疗程干扰素治疗可提高疗效。副作用有发热、低血压、恶心、腹泻、肌痛乏力等，可在治疗初期出现，亦可发生暂时性脱发、粒细胞减少、血小板减少、贫血等，但停药后可迅速恢复。②干扰素诱导剂：聚肌苷酸（聚肌胞，Peoly I：C）在体内可通过诱生干扰素而阻断病毒复制，但诱生干扰素的能力较低。近又合成新药Amplige（Poly I：C·12 U），是一种作用较聚肌胞强大的干扰素诱生剂。
2.慢性肝炎的治疗
提高生活品质是乙肝治疗的终极目标。众所周知，乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBVDNA水平可能会出现大幅度反弹，导致乙肝复发。乙肝抗病毒最忌讳早停药，擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。因此，大家在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。
3.重型肝炎的治疗
及早发现、及早治疗具有再恢复的可能，但相当数量的患者预后不良。患者应绝对卧床，避免并去除诱发肝昏迷的诱因，预防和控制感染，及时救治出血，加强对症支持疗法。有条件者应考虑肝脏移植手术。
4.无症状HBsAg携带者的治疗
凡有HBV复制指标阳性者，适用抗病毒药物治疗，首选α-IFN。
（十二）预后
HBV感染持续6个月以上即为慢性HBV感染。围生（产）期感染HBV约90%以上将发展成慢性感染者，1～5岁感染者，慢性化率约为30%，成年期感染HBV慢性化率不到5%。围生（产）期感染HBV后一般会经历免疫耐受期、免疫清除期（慢性乙型肝炎期）、非活动性携带期。免疫耐受期的特点是HBeAg阳性、血清高载量HBV DNA（＞105或108～11 CP/ml，相当于＞20 000 U/ml），ALT正常（或轻度升高），肝组织学轻度或无炎症。免疫清除期患者血清高载量病毒，ALT持续升高或有波动，肝组织学显示炎症和不同程度的肝纤维化，HBeAg阳性或抗-H Be阳性。非活动携带期表现为血清HBV NA低水平或检测不到，ALT正常，抗HBe阳性，肝细胞无炎症，可能有轻度肝纤维化。
在青少年和成人期感染HBV者一般无免疫耐受期，临床表现为活动性慢性乙型肝炎，进而疾病缓解，进入非活动携带状态。无论是围生（产）期和婴幼儿期，或是青少年和成人期感染HBV者，在非活动携带个例中，约有20%以后可能病毒再现，病变再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV活跃复制，出现HBeAg（-）病毒血症，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。可多次病变活动，在感染持续中病变累积加重。
对一项684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年（1～18.4年）随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为2.3%和4.4%。
对3 653例HBV感染者11.4年的前瞻性队列研究显示，HBV DNA载量＞105 CP/ml是发生HCC的强独立危险因素。免疫耐受期虽有高HBV DNA载量，但HCC的发生率并不高，这是因为高HBV DNA载量者还需加强年龄、ALT反复波动等因素，HCC发生率才升高。尽管肝硬化是HCC的强危险因素，30%～50%的HBV相关HCC缺乏肝硬化的证据。
即使发生了HBsAg清除，特别是HBsAg清除前已经进展到肝硬化或年龄较高者，在HBsAg清除后数年仍可发生HCC。
（十三）预防
1.管理传染原
由于HBV携带者广泛存在，传染原管理非常困难。血清HBV感染标志阳性者不能献血，避免从事饮食行业及托幼工作。
2.切断传播途径
重点在于防止通过血液和体液传播。具体措施包括：①注射器、针头、针灸针、采血针等应高压蒸汽消毒或煮沸20分钟；②预防接种或注射药物时，注射器和针头须每人单用；③非必要时不输血和血制品；④食具、洗漱刮面用具专用；⑤接触患者后用肥皂和流水洗手。
3.保护易感人群
（1）乙型肝炎疫苗血源HBsAg灭活疫苗产量有限，成本昂贵。易感儿童每次15～20 μg，成人20～40 μg，按0、1、6月接种3次，所产生的抗-HBs可持续3年以上，以后每5年加强1次为妥。慢性HBsAg携带者接种疫苗无效。基因工程疫苗能大量提高疫苗产量和质量，降低成本，目前已广泛应用基因工程疫苗。每次5～10 μg，仍按0、1、6月方案接种3次，免疫效果明显提高。
（2）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）：疫苗接种属自动免疫，诱导抗-HBs产生需一段时间。而HBIg注射属被动免疫，系直接注入抗-HBs，保护作用迅速，更适用于即将暴露者或意外暴露的高危人群。意外暴露者应在7日内肌内注射0.05～0.07 mL/kg，1个月后追加1次。HBIg对疫苗效果并无明显干扰。HBeAg/HBsAg阳性母亲的新生儿，生后应立即（不迟于24小时）肌内注射HBIg l mL，于1、2、3月共接种乙型肝炎疫苗3次。