天然药物化学的发展

第四节 天然药物化学的发展

从人类文明的启蒙期开始,各民族人民就开始认识并利用天然药物,各国的民间草药是其中的典型代表,天然药物化学即发源于此。国外文献记载,从天然药物中分离其中所含的有机化学成分始于1769 年舍勒(K.W.Scheele)将酒石(酒石酸氢钾)转化为钙盐,再用硫酸分解制得酒石酸。后来,舍勒又用类似方法从天然药物中得到苯甲酸(1775年)、乳酸(1780 年)、苹果酸(1785年)、没食子酸(1786年)等有机酸类物质。我国古代多部文献在此之前就有记载,例如明代《医学入门》(1575年)中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程,书中记载:五倍子粗粉,并矾、曲和匀,如作酒曲样,入瓷器遮不见风,候生白取出。《本草纲目》卷39中则有“看药上长起长霜,则药已成矣”的记载。这里的“生白”“长霜”均为没食子酸生成的现象,此为世界上最早制得有机酸的记载,比舍勒的发明早了200余年。又如,关于樟脑的记载在中国最早见于1170年洪遵所著《集验方》一书,后由马可波罗传至西方。《本草纲目》卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程,欧洲直至18世纪下半叶才提取出了樟脑纯品。

自19世纪初法国医学家Seguin(1803年)和德国药剂师Sertürner(1806年)先后从鸦片中提取、分离得到镇痛有效成分吗啡(morphine)以来,世界各国对天然药物所含化学成分的提取、分离和鉴定从未间断,而且从天然药物中提取、分离化学成分越来越受到医药学者的高度重视。1925年,学术界阐明了吗啡的化学结构,1952 年实现吗啡全人工合成,从发现到全人工合成,用了近150年时间。随后,其他药物的研究周期大大缩短,从1952年发现利血平到1956年人工合成,只用了约4年时间。此后,有效成分不断地从天然药物中被分离出来,如奎宁、阿托品、芦丁等。在抗肿瘤药物研究领域,最引人注目的是来源于植物的紫杉醇,该化合物是Wall和Wani教授的研究小组从产于美国西北部的短叶红豆杉树皮中分离得到的。后来,Horwitz研究组发现该化合物在多种新的体内评价试验中显示出很强的抗肿瘤活性,且具有新颖的稳定细胞微管蛋白聚合的作用机制。如今,紫杉醇及其衍生物是临床上常用的抗肿瘤药物,主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌等。

我国近现代对中药化学成分的研究始于20世纪20年代,以麻黄碱的研究为代表。我国于20世纪30年代从延胡索中分离出延胡索乙素、延胡索丁素、延胡索戊素等止痛成分。20世纪50年代建立大型天然麻黄碱提取工业。从陈皮中筛选出具有平喘作用的川陈皮素、橙皮苷。从紫金牛中分离出的岩白菜素,可以替代磷酸可待因。在五味子化学成分结构的基础上合成的联苯双酯,是我国首创的一种治疗肝病的新药。从青蒿中分离出的青蒿素是一种新型的速效、低毒抗疟新药,为全球疟疾防治做出了巨大贡献。马桑寄生中分离出的马桑毒素、羟基马桑毒素可以治疗精神分裂症。我国从中药中筛选出一批对肿瘤具有显著疗效的药物,如从喜树根和果实中分离出的喜树碱对胃肠道和头颈部肿瘤等有较好的疗效,存在于秋水仙属植物的鳞茎和种子中的秋水仙碱对乳腺癌具有一定疗效,莪术挥发油中分离出的莪术醇和莪术二酮对宫颈癌有效,从青黛中分离出的靛玉红可治疗慢性粒细胞白血病,斑蝥中提取出的斑蝥素可延长原发性肝癌患者的生存期。

天然药物本身具有结构多样的优势,随着质谱、核磁共振、高效液相色谱-质谱联用、气相色谱-质谱联用、旋光色谱、X射线晶体衍射等一系列现代分离分析仪器设备和新技术的出现及它们在性能和测试上的大幅改善,以及计算机技术的广泛应用,现在结构测定需要的试样量已大幅降低,十几毫克甚至几毫克样品就可以完成结构测定工作。而分子量在1000以下的大多数天然化合物可直接单用核磁共振技术就可鉴定结构。

传统天然药物是创新药物研究开发的重要源泉,新药研究是多学科合作的系统工程,而天然药物化学与药物分析、药物化学、生药学、仪器分析、分子生物学、生物工程、微生物学、药理学、毒理学均有密切的关系,它的发展必须充分利用相关学科的理论、方法和技术进行综合研究。未来要更多地借鉴不同领域的研究思路,加强学科交叉渗透,形成特色鲜明的天然药物化学研究体系。在中国,结合千百年传统医学的宝贵经验,天然药物化学的研究工作一定会取得新的突破。

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屠呦呦与青蒿素

屠呦呦,女,博士研究生导师。1930年12月出生于浙江宁波,1955年毕业于北京医学院。毕业后一直在中国中医科学院中药研究所工作,现为中国中医科学院终身研究员、首席研究员,中国中医科学院青蒿素研究中心主任,突出贡献是研制出了新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。

1972年,屠呦呦和她的同事成功提取到了一种分子式为C15H22O5的无色晶体,他们将其命名为青蒿素。2011年9月,因为发现青蒿素,挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命,屠呦呦获得拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖”。

青蒿素是从植物黄花蒿的茎叶中提取的一种治疗疟疾的药物,主要用于间日疟、恶性疟症状的控制,以及耐氯喹虫株的治疗,也可用于治疗凶险型恶性疟,如脑型、黄疸型等,亦可用于治疗系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮。黄花蒿虽然为全世界广泛分布的品种,但世界上绝大多数地区生产的黄花蒿中的青蒿素含量都很低,无利用价值,仅中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区所产黄花蒿中青蒿素含量较高,有工业提取价值。

2015年10月,屠呦呦因在青蒿素研究方面的突出贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。她是第一位获得诺贝尔奖的中国科学家,也是第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的华人科学家,诺贝尔生理学或医学奖是中国医药学界迄今为止获得的最高奖项,也是中医药成果获得的最高奖项。