一、药剂学的发展
药剂学的发展紧跟着药物的发展,有着悠久的历史,并随着社会的发展而进步,特别是第一次工业革命后,科学与工业技术的蓬勃发展为药剂学的高速发展创造了客观条件,使这门学科朝着科学化的新阶段大步迈进。
(一)中国药剂学的发展
我国古代药剂学的发展是华夏人民几千年来同各种疾病做斗争所得经验的科学总结。前人除了认识、鉴别药物外,也对用药方法进行了探索,从简单“咀嚼”的用药方法,发展到将新鲜药材捣碎使用,而后又经炮制、加工制成一定剂型应用于疾病的治疗。汤剂是我国应用较早的中药剂型之一,在《针灸甲乙经·序》中就有“伊尹以亚圣之才,撰用《神农本草》以为汤液”的记载,说明汤剂于商代就已开始使用。我国最早的医书《黄帝内经》中已有汤剂、丸剂、散剂、膏剂、药酒剂的记载。东汉张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》中亦收载有栓剂、洗剂、软膏剂、浸膏剂、糖浆剂等10余种剂型,并首次记载使用动物胶、炼蜜、淀粉糊等作为丸剂的赋形剂。两晋、南北朝时期,各史籍记载的药学专著已达10余种,这时中药学才逐步形成独立的学科。唐代孙思邈所著《备急千金要方》《千金翼方》和王焘所著《外台秘要》等,对中药学理论,药材的产地、加工、炮制、标准等都有专门的论述。
唐代颁布了我国第一部,也是世界上最早的国家药典——《新修本草》,该书为我国药剂学的发展奠定了基础。到宋代,中药饮片成方制剂生产规模日益扩大,并出现了官办的“太平惠民和剂局”,其中惠民局相当于药店,而和剂局即制药工厂,并于公元1080年颁布了《太平惠民和剂局方》,这是我国最早的一部国家制剂规范,比英国最早的局方早500余年。明代李时珍所著的《本草纲目》,总结了16世纪以前我国劳动人民医药实践的经验,充分展示了我国传统医学丰富的药物剂型,不仅为药剂学研究提供了翔实的资料,对世界药学的发展也有重大的贡献,《本草纲目》已被许多国家翻译并深入研究。自鸦片战争到解放初期,由于帝国主义的侵略,以及外国人在我国开医院、办学校,西方医药学也相继传入我国,这对我国近代药剂学的发展产生了很大的影响,不仅影响了我国的制药工业,也极大地束缚了我国传统医药学的发展,直接导致这段时期我国药剂学的发展混乱,停滞不前。
中华人民共和国成立后,政府立即制定了符合我国国情的卫生工作方针和政策,1950年召开的全国制药工业专业会议,确定在自力更生的基础上,有计划、有步骤地恢复与发展医药生产事业。1952年,轻工业部成立医药工业管理局,并设立中国医药公司,全面安排药物及制剂的生产、销售及供应事项,使制药工业得到迅速的恢复和发展。1957年成立了上海医药工业研究院药物制剂研究室,旨在进一步研究制剂生产和解决生产中出现的问题,研究和发展制药新技术、新剂型、新工艺,并从理论上提高我国整体的制剂生产水平。自此以后,全国各地先后成立了医药工业研究机构,为药剂学的发展奠定了坚实的基础。1958年10月11日,毛泽东做出了“中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高”的重要批示,全国各地掀起了学习中医、研究中药剂型的新高潮,中草药片剂、注射剂、复方制剂以及中西药复方制剂在临床上获得了发展与应用。
我国医药文化遗产颇为丰富,在继承和发扬传统医药文化的同时,近代药剂学吸收了西方药剂学的理论技术和方法,并结合我国药剂学的实际情况,创造出我国药剂学今天的辉煌成就。
(二)国外药剂学的发展
国外药剂学的发展始于古埃及与古巴比伦(今伊拉克地区)。《埃伯斯纸草书》是约公元前1552年的著作,其中记载了很多药物的处方、用途、制法及剂型,如浸、煎、浸渍、烟熏、吸入、漱口、膏、硬膏、丸、散、模印片、软膏等。盖仑是古罗马著名的医药学家,与我国汉代张仲景同时代,被西方各国奉为药剂学鼻祖,其著作中亦记述了丸剂、散剂、浸膏剂、溶液剂、酒剂、酊剂等多种剂型,目前“盖仑制剂”在西方被用于泛指含一种或数种有机成分的标准药房制剂。佛罗伦萨学院于1498年出版的《佛罗伦萨处方集》一般被视为欧洲第一部法定药典。
由于有机化学的发展和某些单体药物的发现,药物从天然物质逐渐转变为化学物质。1928年,英国细菌学家、生物化学家弗莱明偶然发现青霉素,从此人类掌握了治疗细菌性感染的有力武器。19世纪,法国医师 Pravas首次发明注射器后,人们发现注射给药起效迅速,1843年英国Brockedon William首次发明压片机,自此片剂以其使用方便的特点被广泛使用,1847年Murdock发明了硬胶囊剂,1886年Limousin发明了双头玻璃安瓿,使注射剂得到了快速的发展。19世纪是西方科学与工业技术蓬勃发展的时期,也是药剂学发展的黄金时期,片剂、注射剂、胶囊剂、橡胶硬膏剂等常见剂型均出自这一时期,相关制药机械的发明极大地推进了药剂生产的机械化、自动化。
国外药剂学在临床主要剂型的研究与生产方面亦有巨大进展。对于注射剂,研究内容包括其处方设计、混合溶剂的应用、附加剂(助溶剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、螯合剂)的选择、产品质量的改进、检验技术的革新以及容器与包装设备的研究等各个方面。塑料安瓿和聚氯乙烯输液袋的使用,打破了注射剂长期使用玻璃包材的局面,也提高了注射剂的质量和易用性。在注射剂生产工艺设备方面,有全自动洗瓶灭菌机、磁力自动安瓿灌封机、层流式高效空气过滤净化器、全自动蒸汽高压灭菌设备以及辐射灭菌、静电过滤灭菌设备等,这些都是目前主流的注射剂生产设备。在注射剂质量检查仪器方面,有光电安瓿检查机、微粒分析仪等。
片剂的使用历史悠久,随着科学技术的发展,片剂的研究和生产水平有很大提高。新辅料、新工艺和新设备的相继出现,为片剂生产的高速化、自动化打下物质基础。近年来,一批新辅料也应用到片剂的制备中,如填充剂有微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素等,崩解剂有低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等。在片剂制备机械方面,沸腾造粒机、粉末压片机、全自动包衣机、高速自动化压片机等设备的应用,极大地提高了片剂的生产效率,同时片剂质量也大为提高。胶囊剂也是沿用已久的剂型,全自动胶囊填充机的出现,使得胶囊剂生产效率和质量均大为提高。同时基于新辅料的使用,出现了肠溶胶囊、双层胶囊、直肠胶囊、骨架胶囊和缓释胶囊等。
在新剂型的研发方面,缓(控)释给药系统、择时释药系统、靶向给药系统、定位给药系统、经皮给药系统、黏膜给药系统、生物技术药物给药系统等已成为当下研究的热点。其中缓(控)释制剂近年来发展最快,它可使药物从制剂中按照缓慢的速度或一定的速度释放出来,使机体的血药浓度长时间保持在有效浓度范围内,从而达到降低血药浓度波动、延长给药间隔、提高药效和减少不良反应的目的。常见的缓(控)释制剂有骨架片、微型胶囊片、渗透泵片、胃内漂浮型制剂(片剂、胶囊剂)、透皮吸收制剂等。此外,靶向制剂的研究也取得重要成果,如静脉乳剂、复合乳剂、微球制剂、脂质体制剂和磁性微球制剂等都有很大发展。
20世纪50年代以来,物理化学的基本原理与药剂学的剂型模式相结合形成了剂型的制备理论,如药物的稳定性、溶解理论、流变学、粉体学等,药剂学进入用化学和物理化学理论来设计、生产和评价的时期,并使用客观的体外指标评定药品的质量,这一时期被称为物理药剂学时代。
20世纪60年代开始,药品的质量评定从体外扩展到体内。药物在体内一般需经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程,体内血药浓度的经时变化、生物利用度以及药效学的研究结果表明,药品的疗效不仅与药物本身的化学结构有关,而且与其剂型、制备工艺、辅料种类有关,有时剂型对药效具有决定性的影响。生物药剂学和药物代谢动力学的发展为新剂型的研究开发提供了理论依据,这一时期被称为生物药剂学时代。
进入20世纪70年代,由于电子工业的发展,生产设备机械化、自动化的程度越来越高,极大地促进了药剂学的发展,同时,新辅料、新工艺和新设备的不断出现,也为新剂型的制备、制剂质量的提高奠定了重要的物质基础。这一时期工业药剂学的特征主要表现在药品剂型与品种的数量增加、产品质量趋于稳定、临床疗效提高和保存期延长等方面,常见剂型的生产线也日臻成熟,新技术、新工艺发展迅速。
到20世纪80年代,药剂学向临床质量评价方向发展而进入了临床药学时代。以患者为研究对象,以治疗疾病为出发点认识药品的属性,并开始用药物制剂的临床疗效、毒副作用来评价药物制剂质量。临床药学的出现使药物制剂工作者直接参与到对患者的药物治疗活动中,符合医药相结合的时代要求。
20世纪90年代,有赖于生命科学、遗传学、现代医学、信息科学、材料科学的飞速发展,许多新材料、新理论、新技术被应用于药剂学中。人们开始有目的地根据人体的生理和病理特征设计药物的剂型。研发出诸如定时、定量、定位释放药物的给药系统。
进入21世纪后,在继续对各种新型药物递释系统研究的同时,科学家对载药系统进入人体后与细胞和分子之间的相互作用、药物分子与药用辅料分子之间的相互作用等产生了兴趣,自此分子药剂学成为当下又一热点研究领域。