8.5 相关案例分析
案例：食品接触制品中邻苯二甲酸酯类增塑剂的风险评估
随着人们生活水平的不断提高，食品及其相关的接触材料的安全问题已成为消费者日益关注的热点，但由于食品接触材料种类多，对食品影响具有潜在性，导致人们对其消费风险不十分了解，由此产生忽视或排斥的消费心理。一般来说，食品接触制品对食品安全的影响，是通过材料中有害物质的迁移造成食品在感官、成分等方面的变化来体现，危害消费者身体健康。邻苯二甲酸酯类物质作为最常用的增塑剂，广泛应用于食品、医药等行业。然而此类物质在生物特性上却是一类环境雌激素，其毒性也越来越引起人们的重视。食品在与含有邻苯二甲酸酯类物质的包装材料、容器等接触时，邻苯二甲酸酯类单体会迁移溶入食品中，造成食品污染，直接危害人类健康。欧盟已把邻苯二甲酸酯类物质列为需要进行风险评估的重点化学物质之一。为此，许多国家已限制在食品接触材料中使用邻苯二甲酸酯类物质，例如欧盟的2005/84/EC、2007/19/EC等指令明确规定了邻苯二甲酸酯类物质含量及迁移量的限量。为提高消费者对增塑剂安全性问题的认识，消除恐慌，增强自我保护意识，引导消费者科学地使用含有邻苯二甲酸酯类增塑剂的产品，引导相关企业合理生产符合邻苯二甲酸酯类物质限制指令的产品，对邻苯二甲酸酯类物质的安全性进行风险评估是十分必要的。
1.邻苯二甲酸酯类物质危害性描述
危害性描述是风险评估的出发点，通过收集资料或毒理鉴定，表明评估物质对人类存在直接或潜在的危害性，并根据危害的程度及其诱发的可能性对危害性进行分类。
按照分子组成及结构，邻苯二甲酸酯类物质包括邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、邻苯二甲酸苄基丁酯（BBP）、邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）、邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）、邻苯二甲酸二辛酯（DNOP）等16种物质。经商业化调查，DEHP、DBP、BBP等物质应用相对比较普遍。
（1）生物致癌、致畸性 邻苯二甲酸酯类物质是一类环境雌激素。1982年，权威的美国国家癌症研究所对DOP、DEHP的致癌性进行了生物鉴定，认为DOP和DEHP是大鼠和小鼠的致癌物，能使啮齿类动物的肝脏致癌。对于DEHP是否对人类产生致癌作用目前有许多不同观点，但国际癌症研究所（IARC）根据DEHP为过氧化物酶体增殖剂（PP），已将其列为人类可疑的促癌剂，美国环保署（EPA）也将DEHP列为B2类致癌物质。
（2）生殖发育毒性 欧洲化学品管理署已明确把DBP、BBP两种邻苯二甲酸酯类物质列入高关注物质（SVHC）来管理，其定性标准是该类物质具有高的生殖毒性（第2类），研究表明邻苯二甲酸酯类增塑剂是一种具有生殖毒性和发育毒性的环境雌激素，可通过消化系统、呼吸系统及皮肤接触等途径进入人体。生殖毒性机制主要是与睾丸Leydig细胞、Sertoli细胞、germ细胞等作用，干扰雄激素合成。最近，越来越多的权威科学家和国际研究小组已认定，过去几十年来男性精子数量持续减少、生育能力下降与吸收越来越多的邻苯二甲酸酯有关。欧盟一科研小组研究表明，DEHP可能引起磷酸戊糖旁路代谢，加速引起睾丸内还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）缺乏，导致睾酮合成障碍，从而影响生精过程的正常进行。另外，DEHP主要通过影响胎盘脂质及锌代谢影响胚胎发育，研究发现DBP的代谢产物MBP对大鼠具有胚胎毒作用，导致胚胎生长缓慢。
2.不良作用与剂量关系
不良作用与剂量关系的评估是进行风险评估的核心，通过科学依据和相关毒理学试验，得到评估物质不良健康作用发生概率与该物质暴露剂量之间的关系，也就是建立有害物质影响的数学模型。
欧洲食品安全机构EFSA规定，人体内DEHP浓度达到0.05 mg/kg以上就认为是不安全的。美国能源部（United States Department of Energy, USDOE）下属的OAK RIDGE国家实验室（OAK RIDGE National Laboratory, ORNL）建立的风险评估信息中也列出了相关物质的参考剂量（表8-8）。
表8-8 几种PAEs的参考剂量
美国EPA通过对DBP的生殖发育毒理学研究，提出了“未观察到有害作用剂量”（NO⁃AEL），在此基础上提出DBP经口摄入参考剂量（Reference Dose, RfD）为10μg/（kg bw·d），欧盟食品科学委员会（SCF）通过科学评估，对于DEHP认为人体每日允许摄入量（ADI）为50μg/（kg bw·d）。国内有关机构也得出了DBP的RfD为100μg/（kg bw·d）的研究结论，可见各国权威机构提出的DBP、DEHP等物质的参考（摄入）剂量水平比较接近。考虑到产品及环境中多种物质的共同作用，这里假设人体对邻苯类增塑剂（包括DBP、DEHP等）的参考剂量为50μg/（kg bw·d）。根据化学污染物对健康影响效应与暴露剂量的关系，致癌性风险可表达为式（8-1）～式（8-3）：
R=SF×E（低剂量）
（8-1）
R=1-exp（-SF×E）（高剂量）
（8-2）
式中：R为致癌风险；SF为致癌斜率系数[mg/（d·kg）]-1；E为暴露剂量[mg/（d·kg）]。对生殖发育等毒害作用可表达为：
HI=E/RfD
（8-3）
式中：HI为健康风险；RfD为参考剂量[mg/（d·kg）]；E为暴露剂量[mg/（d·kg）]。
3.人体暴露量评估
人体一般通过食品或其他相关来源摄入邻苯二甲酸酯类物质，例如通过饮水、进食、皮肤接触（化妆品）和呼吸等途径。邻苯二甲酸酯类物质从食品接触制品中迁移到食品中是产生人体暴露剂量的主要途径。调查发现，目前邻苯二甲酸酯类物质作为增塑剂在与食品接触的聚氯乙烯（PVC）和弹性硅胶等制品中应用比较普遍。所以本书主要针对以上两种材料来评价人体暴露剂量水平。
由于邻苯二甲酸酯类物质没有与高分子物质聚合，且其分子量较小，所以此类物质迁移特性比较显著。同济大学基础医学院有关科研小组分别采集了不同品牌和不同出厂日期的塑料桶装大豆色拉油、调和油、花生油，散装豆油、固体起酥油、居民厨房抽油烟机收集的冷凝油等检测样品，检测发现，几乎所有品牌的食用油中都含有邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和邻苯二甲酸二辛酯（DOP）。并证实食用油中检出的增塑剂，主要来源于塑料容器。有关部门对其辖区内有关食品接触制品中增塑剂使用情况进行了抽查，实验室按照欧盟的有关要求，并根据产品的使用环境及条件用相应模拟物进行浸泡，通过测定模拟物中相关物质含量来分析其迁移特性，结果发现在抽检的98个样品中，共有37个样品被检出含有DEHP、BBP、DBP等物质，分别存在于尼龙餐具、PVC密封圈和硅胶模制品中，其中最高含量达到8.8 mg/kg，其中DEHP和DBP的平均含量为1.06 mg/kg。由此以正常环境和条件为前提，以人类的正常食物消耗量为基础对人体的暴露量进行评估。即假定成年人每日摄入水（饮料）量为2 L，固体食物为2kg，考虑当前水及食物的包装及其与塑料包装制品的关联度情况，假定60%水及食物与塑料制品相接触，由此得出摄入的DBP等有害物质总量为2.78 mg，成年人体质量按照60kg计算，每日暴露剂量=1.06×4×60%/60=42μg/（kg bw·d），对于儿童来说，其相对比值可能更大。
以上暴露估计是建立在这样一个假设之上，即其所摄入的水和食物大部分接触了塑料及其相关材料，在这种情况下，人体对邻苯甲酸酯类物质的暴露量已处于高风险水平。如果再考虑其他途径的摄入，如大气环境及水本身污染、化妆品、医疗器械等，人体的暴露量会更大，健康风险大大提高。如果要定量计算邻苯二甲酸酯物质的摄入量可以按照个人的食物日记，按照蒙特卡罗（Monte-Carlo）模型中拟合不同的分布得到。
4.风险特征描述
通过以上信息的输入，即依据危害性描述、不良健康作用剂量评估、人体暴露评估等信息，考虑不确定性，可以定性或定量地评估特定人群已知或潜在的不良作用发生的概率。按照健康风险理论，DEHP等邻苯类增塑剂的健康风险HI=E/RfD=42/50=0.84，已接近其风险控制标准（一般为1），对人体健康已构成相当高的风险。因此，食品接触制品中邻苯二甲酸酯类物质应作为高风险物质进行控制和管理，采取限制或禁止的措施来降低食品接触制品中使用邻苯类增塑剂带来的消费风险。但是，由于风险评估基础理论和收集证据方面的局限性，对邻苯二甲酸酯类物质的风险评估还存在以下一些问题：①反映不良作用与剂量关系的数学模型，如模拟实际生物过程，还有很大的不确定性；②对于有害物质的生物毒性是毒理学研究，实验品存在个性差异，邻苯类物质的致癌性存在争议；③在暴露评估过程中，假定的食物消耗与实际情况存在差异，建议特殊人群尤其是频繁接触以上类似制品生产或消费的人，要加强风险控制。
5.安全使用增塑剂的几点建议
安全评估不但促进消费者提高健康保护意识，同时也极大地推动了相关行业的健康发展，促进产品的升级换代，故建议：①推动风险评估工作的展开，进一步研究剂量与毒性的关系、接触量与危害性的关系、物质迁移量和迁移速度与接触量的关系，然后制定相关的风险控制措施，通过科学分析与手段将其对公众和环境的危害降到最低程度。②积极开发新型环保增塑剂。企业要加大研发的力度，开发出新的增塑剂品种，应对国外技术壁垒。研发无害、价廉、助剂效果好的新型环保增塑剂作为替代材料，如柠檬酸酯类和生物降解塑料用增塑剂等新品种，是当下塑胶制品行业发展的关键。③解决增塑剂标准滞后问题。欧、美、日、韩等地区和国家已经用柠檬酸酯类、环氧酸酯类等安全环保增塑剂作更新替代产品，纷纷出台在食品包装、医疗用品、儿童玩具等与人体接触的制品中禁用DOA、DOP的标准法规。我国应该在考虑产业现状的基础上，尽快制订相关国家标准，规范邻苯二甲酸酯类物质的生产和使用。
章尾
1.推荐阅读
（1）《食品安全风险监测管理规定》，国家卫生健康委，2021.
为有效实施食品安全风险监测制度，规范食品安全风险监测工作，本规定介绍了食品安全风险监测的定义，实施目的，制定和实施部门及职责。
（2）《食品安全风险评估管理规定》，国家卫生健康委，2021.
本规定基于规范食品安全风险评估工作，有效发挥风险评估对风险管理和风险交流的支持作用而制定。适用于国家和省级卫生健康行政部门依据《食品安全法》和部门职责规定组织开展的食品安全风险评估工作。
（3）《即食食品中单核细胞增生李斯特菌的风险评估说明性概要》，WHO/FAO，2004.
单核细胞增生李斯特菌是全世界范围内严重影响食品安全的一种食源性细菌性。《即食食品中单核细胞增生李斯特菌的风险评估说明性概要》中介绍了4类即食食品，即巴氏消毒奶、冰激凌、发酵肉制品和冷藏熏鱼中单增李斯特菌的风险分析方法。本风险评估在一定程度上是为了确定以前开展的风险评估如何在国家水平上应用或推广，以便在国际水平上解决即食食品中与李斯特菌相关的问题。旨在帮助风险管理者了解影响食源性李斯特菌病的某些因素是如何互作的，从而有助于他们制定减少疾病发生率的战略。
2.开放性讨论题
（1）如果要对某熟肉制品进行单增李斯特菌沙门氏菌风险评估，如何制定风险评估方案？
（2）与发达国家相比，我国在食品安全风险评估和食品安全标准制定方面应该从哪几方面改进？
3.思考题
（1）制定国家食品安全风险监测计划时应优先监测哪些项目？
（2）什么是食品安全风险监测？目前，国家食品安全风险监测体系的核心内容是什么？
（3）目前，我国规定哪些食源性疾病病种需进行监测和报告？
（4）食品安全风险评估程序是什么？
（5）危害识别的主要方法、具体任务及其数据资料来源有哪些？
（6）LD50，NOAEL, LOAEL, RfD, BMD, ADI和MAC都代表什么指标，具有哪些含义？
（7）毒理学研究试验设计时必须遵循哪些原则？
（8）如何进行流行病学调查设计类型的选择？
（9）什么是危害特征描述？危害特征描述的核心内容是什么？
（10）对于食品中的有害化学物和有害微生物，暴露评估时要考虑的因素有哪些？
（11）定性描述和定量描述的内容有哪些？
（12）风险特征描述的主要内容和主要方法有哪些？