遗传性代谢病与进行性智能障碍
在本章第二节中提到染色体上携带遗传信息的基因约有数万个，按一定顺序地排列在46条（配成23对）染色体上。这些基因控制着蛋白质和人体新陈代谢的各种代谢酶的合成和它们的功能。每对常染色体相对应的位点上的基因，所携带的遗传信息相同。如果某对基因发生了突然的变化，或有某种异常，必将影响某对基因所控制的代谢酶的合成和功能。因而造成的新陈代谢方面的疾病，就叫做遗传性代谢病。基因的表现能力有强有弱，表现性强的，只要在同对染色体相对应位点上的两个基因中，有一个存在异常，就可以从外表上表现出异常来的基因，叫做显性基因。显性基因异常所引起的代谢病，就叫做显性遗传代谢病。表现性弱的，必须在同对染色体相对应位点上的两个基因都存在异常时，才能够从外表上表现出异常来，这两个基因都叫做隐性基因。它们引起的代谢性疾病，就叫做隐性遗传性代谢病。本节主要谈的就是这种目前能诊断，并可防止发生进行性智能障碍的两种隐性遗传性代谢病。
一、隐性遗传性代谢病和致病隐性基因携带者
前面已经提到了隐性遗传性代谢病，是在同对常染色体同一位点上的两个隐性基因，都存在异常，都是致病基因才会发病。如果只有一条染色体上的这一基因存在异常，成为致病基因，而相对应的另一条染色体上的基因却是正常的话，这种人的外表正常，也不会发病，只成为一个带有致病隐性基因的人，所谓的致病隐性基因携带者。由于相对应的同对染色体中，一条是来自父方，另一条来自母方，所以，对一个致病隐性基因携带者来说，他的这个致病隐性基因，必然不是来自父方，就是来自母方，也就是携带者的父母当中，必有一方也携带有这一致病的隐性基因。而对一个隐性遗传代谢病的人来说，她（他）的父母亲都带有1～2个致病的隐性基因，也可以说，他（她）的父母，可能都是同一致病隐性基因的携带者，或者都是同一致病隐性基因的遗传代谢病患者。也可能一个是致病隐性基因携带者，而另一个是这一致病隐性基因的遗传代谢病患者。
如果一个有隐性遗传性代谢病的患者与一个未带这种致病隐性基因的人婚配，其所生的全部子女就都成了这种致病隐性基因的携带者。如果这些致病隐性基因携带者，即使再与一个未带这种致病隐性基因的人婚配，他们所生的子女，还可以有50%是这种致病隐性基因的携带者。加之，随着人类医学的发展，使许多原来会夭折的隐性遗传代谢病患者活到了生殖年龄，他（她）们又结婚生孩子。从而人群中所积累的有害致病隐性基因种类增加，带有各种致病隐性基因的人数也大大地增多。据1977年世界卫生组织的估计，每100人中至少有10．8人带有致病隐性基因，远远地超过隐性遗传代谢病的发病率。
二、近亲结婚的危害
什么是“近亲结婚”？近亲是指直系血亲和三代以内的旁系血亲；他（她）们的婚配，就叫做近亲结婚，我国婚姻法是明文禁止这种婚配的。直系血亲是指相互之间有直接血缘关系的人，包括生育自己的上代和自己所生的下代。例如父母和子女、祖父母和孙子女、外祖父母和外孙子女等。而旁系血亲，是要从本身这一代算起，向上、向下、向父系、向母系都推三代。例如红楼梦中贾宝玉的父亲和林黛玉的母亲是亲兄妹，贾母是贾宝玉的祖母，又是林黛玉的外祖母；所以宝玉和黛玉在三代之内有共同的祖先，是三代以内的旁系血亲。有人认为：堂兄弟姐妹间的婚配，因是同姓的同一家族，也有血缘禁忌；而异姓的不同家族的姑表或姨表的兄弟组妹之间，非但可以婚配，还是“亲上加亲”。而从遗传学的角度来看，虽然由上一届世界卫生组织的调查，发现不少外表正常的人，或多或少地都带有某个或某些致病的隐性基因，但在广大的群体中，带有相同的一种或多种致病的隐性基因的人，相遇或相婚配的机会还是比较少的。而近亲结婚的夫妇，由于在三代之内有共同的祖先，因此携带相同的致病隐性基因的可能性，就可明显地增多，所生子女中得隐性遗传代谢病的可能性就大大地增高。据江苏东台县的群体调查：3 355对近亲婚配夫妻所生的子女5 227人中，智力低下或痴呆的共有98人，占1．88%；而随机婚配的非近亲结婚的夫妻所生的子女中，智力受到不同程度影响的仅占0．13%。说明近亲结婚生智力低下或痴呆的下一代的机会，要比非近亲结婚的多10倍以上。这使“亲上加亲”的近亲婚配家庭，不但未尝到“亲”的甜味，反而吃着近亲婚配的苦果。我国婚姻法为何禁止近亲结婚，它的原因也就在这里。
三、夫妻携带同一致病隐性基因的妊娠结局
前面已经提到许多外表上表现正常的人，多少都带有某个或某些致病的隐性基因。无论是近亲婚配的，或者是随机婚配的夫妻双方，如果带有某一相同的致病隐性基因（当然近亲婚配的夫妻，要比随机婚配的夫妻的这种机会大得多）时，他们的子女中，可能有25%的人，因这两个致病隐性基因所控制的代谢酶，在合成数量上的减少或（和）功能上的不健全，而发生隐性遗传代谢病。还有50%是同他们父母一样的，携带一个致病隐性基因，外表却很正常的人。以上这两种子女占了75%。这些子女都可以继续把这一致病隐性基因，遗传给他（她）们的下一代，影响着人口素质。
在这些隐性遗传代谢病中，较为常见，并且因为它们代谢的中间产物在胎儿体内积聚，能影响胎儿的智能发育的，莫过于苯丙酮尿症和半乳糖血症。这两种隐性遗传代谢病，都是控制婴幼儿的主要食品——乳类（包括母乳、牛乳、羊乳等和它们的乳制品）的消化、吸收和排泄的代谢酶类的基因，这些基因发生异常所引起的疾病，是外表正常父母生痴呆儿的另一个原因。
因控制苯丙氨酸羟化酶的基因发生了异常，患儿肝脏中这种酶的合成量减少，不足以把乳汁中的苯丙氨酸完全转化成酪氨酸，而以苯丙氨酸或苯丙酮酸的形式存在于小儿的血液和脑脊液中。这些积存物可随婴儿吃奶量的增多而增多，对正在发育中的中枢神经系统的影响也越来越大；使出生时外观完全正常的新生儿，在2岁内逐渐出现不同程度的进行性智力障碍和表情缺乏，也就是用奶类喂养，越喂越笨，越喂越痴。患儿的肌肉张力高，可反复出现抽搐或身体前后摆动。并可因黑色素的产生受到抑制，使患儿皮肤色白、头发淡黄和眼睛发蓝。由于苯丙氨酸和苯丙酮酸可从尿液和汗液排出，使患儿的尿液和汗液有霉臭味，故把它叫做苯丙酮尿症。
因控制半乳糖转变为葡萄糖的转移酶的基因发生了异常，患儿肝脏内转变半乳糖为葡萄糖的转移酶缺乏，不能把乳类食品中的乳糖完全转变为葡萄糖，未转变的半乳糖积存在血液和组织内，造成脑、肝、肾和眼晶状体等组织细胞的损害，故把它叫做半乳糖血症。此类患儿，在刚出生时，外观表现也完全正常。在开始喂奶后，喂奶量尚不多时，还有一段外表正常的时间。可为数天、数周或数月不等。病情轻的，此段时间较长；病情重的就较短。也就是说，症状出现得越早，病情就越重。此种患儿的主要临床表现是：拒食、呕吐、腹泻和脱水，使喂养日渐困难。在生理性黄疸期（一般在出生后3～10天）过后，黄疸仍迁延不退，肝脾亦逐渐肿大。患儿逐渐出现智力发育障碍，并呈进行性加重（也是吃奶越多越久就越笨），体格的生长发育也缓慢。有时因血内葡萄糖过低而抽搐，晶状体内出现白内障，随后肝硬化渐渐明显，全身性水肿和腹水。一般患儿多因肝功能衰竭合并感染和营养不良而死亡。
四、两种新生儿隐性遗传代谢病的处理
因为这两种隐性遗传代谢病患儿的父母，是致病隐性基因的携带者或患者。而致病隐性基因的异常，又不能从目前一般染色体高分辨显带技术的检查中显现出来。所以，他们的染色体检查多不能见到异常。如果在家族中，有出生时发育正常，越吃奶越笨，并有上述临床表现的患儿，或以往孕妇自己曾生过这样的患儿，特别是近亲结婚的孕妇，一般染色体检查又未发现异常时，就应想到有遗传代谢病的可能。除在孕期遗传咨询和产前诊断中检查代谢酶外，只能在胎儿出生后，尽早进行新生儿遗传代谢病的筛选。目前对苯丙酮尿症和半乳糖血症的新生儿筛选法详见第13章第一节和第二节。
筛选出的阳性儿，在喂奶后，若婴儿血中的苯丙氨酸含量随着喂奶量的增多而有上升，就应迅速改喂米汤或米糊等。以后再加用白菜泥、菠菜泥或土豆泥等食品。能选用特殊制备的低苯丙氨酸水解蛋白，另加其他糖、脂肪和含蛋白质较低的各种营养素则更好。切不可存侥幸心理，看到发育还正常，皮肤较白净，头发发黄，还以为漂亮好看。等到小儿尿液或汗液出现明显的霉臭味或出现抽搐，表情明显痴呆后，再停止喂奶，患儿的智力障碍就难以恢复了。
对常规的和喂奶后的三氯化铁试验筛查苯丙酮尿症出现反复阴性，而外表正常的新生儿，经过一段时间喂食母乳或牛、羊奶以后，发现稍有拒食、呕吐或者生理性黄疸持续不退，就应警惕半乳糖血症的存在，迅速请医师按第13章介绍的半乳糖血症的筛查法进行筛查，对筛查阳性的小儿，就应立即完全停止使用乳类食品，包括母乳。用谷类（米汤、米糕粉、饼干粉、代乳粉）另加维生素和无机盐喂养。并按时加辅助食品，例如面条、鸡蛋黄、菜泥等。改换饮食后，临床症状可明显好转。这种患儿，也像苯丙酮尿症患儿一样，发现得越早越好，停止喂乳类食品越早，发生大脑和中枢神经系统的损害也就越少越轻。若发现得晚，授乳时间过长，其脑、肝、肾等脏器都已受到明显的损害时，再改换成谷类食品的话，临床症状虽可显著好转，肿大的肝脏可以缩小，但神经系统的损伤和智力的障碍难以完全恢复。
总之，只要从家族史、孕妇过去的分娩史和新生儿的临床表现上，怀疑是苯丙酮尿症或是半乳糖血症的患儿，有条件的可通过筛查以明确是哪种遗传代谢病；没有条件检查和试验时，也可先停止乳类喂养，改用米汤、米糊、代乳粉等谷类为主的食品喂养，以防遗传性、进行性智力低下。
但是，患儿染色体上的两个致病基因，仍将遗传给其后代，目前尚无致病基因的治疗方法。
（陈解民）