平灭董宪、张步，统一关东
董宪原为赤眉军将领，后脱离赤眉军，以郯城（今山东郯城）为中心，据有了今山东南部和江苏北部一带，并与刘永联合，受封为翼汉大将军、海西王。刘永死后，其余部多逃归董宪。
建武四年（公元28年）春，汉虎牙大将军盖延连破刘永余部苏茂、周建等，并在留县打败了董宪的军队。不久董宪部将贲休在兰陵（今山东枣庄东南）举城降汉，董宪闻讯，自郯城出击，围攻贲休。盖延率平狄将军庞萌欲救贲休，刘秀指示他们：“可直往捣郯，则兰陵必自解”[8]。但2将认为兰陵危在旦夕，遂先救贲休。董宪佯败，放汉军入城，第二天突然以大兵合围兰陵，盖延等未增戒备，慌忙突围而走，去攻郯城。刘秀斥责说：“闲欲先赴郯者，以其不意故耳。今既奔走，贼计已立，围岂可解乎！”[9]盖延等至郯城，果然攻之不克，而董宪攻取了兰陵，杀贲休。此后，盖延率军往来于彭城、郯、邳之间，与董宪军作战，有时一天要打好几仗，颇有战果。刘秀因为盖延轻敌深入，多次致书提醒他。
盖延的部将、平狄将军庞萌，原是绿林军下江兵将领，后降刘秀。刘秀十分宠信他，曾说：“可以托六尺之孤，寄百里之命者，庞萌是也”[10]。这次随盖延击董宪，田于刘秀诏书总是写给盖延，而没有给他，庞萌怀疑盖延说了自己的坏话，遂反叛，杀楚郡太守，引军袭破盖延，与董宪联合拒汉，自号东平王。
刘秀闻庞萌反叛，大怒，亲率主力讨庞萌。董宪得知刘秀亲来，乃与刘纡、苏茂、佼强离开下邳，回到兰陵，派苏茂、佼强与庞萌合兵3万，围攻桃城（今山东宁阳）。刘秀在途中，闻桃城危急，立即甩下辎重慢行，急领3千轻骑、数万步卒，星夜兼程，前往救援，并命盖延与大司马吴汉、汉忠将军王常、前将军王梁、捕虏将军马武、讨虏将军王霸等到任城会合，共讨庞萌于桃城。刘秀率军到达距桃城60里的任城后，不顾众将的请求和庞萌军的百般挑战，命令部队休士养锐，坚守不出，以挫敌军兵锋。桃城守军闻刘秀亲来，更加坚心守城。庞萌尽全部力量，猛攻20余日，未能得手，兵疲将困，锐气全无。这时，吴汉等将各领兵马赶到，刘秀指挥汉军向桃城开进，并亲自上阵搏杀，大破庞萌军。庞萌、苏茂、佼强3人丢弃辎重，乘夜逃走。董宪见庞萌等人战败，急与刘纡尽发全军，共数万人，屯于昌虑（今山东枣庄西北），又亲领精兵在新阳（今山东枣庄西南）设防，准备迎击汉军。刘秀先遣吴汉击破新阳，董宪退回昌虑，吴汉军追踪而至，董宪急忙招诱五校军余部数千人屯守建阳，两城相距30里，摇为呼应。
刘秀引大军至蕃县（今山东滕县），即命部队停止前进。此地距昌虑尚有百余里，诸将皆请求继续前进，刘秀不听，他认定五校军没有足够的粮食，粮尽其军必退，乃令各将坚壁自守，以待战机。不久，五校军粮尽，果然退去。刘秀立即挥军从四面包围昌虑，激战3天，破城。董宪与众将四散奔逃，刘秀命吴汉追剿，佼强无处可逃，率众投降，苏茂投奔张步，董宪与庞萌逃入缯山（在今山东枣庄东）。数日后，散卒知董宪尚在，又聚集起来，共数百骑，将董宪迎入郯城。吴汉等将尾随而至，攻下郯城，董宪、庞萌逃往朐县（今江苏连云港西南），刘纡则被其部下杀死。
建武五年（公元29年）二月，吴汉攻破朐县，董宪、庞萌被杀。此时关东的割据势力只剩下齐地的张步和庐江的李宪2人了。
建武五年十月，刘秀命建威大将军耿弇率军进击张步。张步得知汉军来攻，便以费邑为济南王，率重兵驻守历下（今山东历城西南）和祝阿（今山东济南西），又沿钟城（今山东济南南）至泰山立营数十座，以阻止汉军东进。
耿弇指挥汉军渡过黄河和济水后，首先围攻祝阿，但故意留下一个缺口，让守军出逃，散布战败的消息，瓦解敌军斗志。果然，钟城守军得知祝阿已破，立即逃跑一空。费邑急令其弟费敢驻守巨里（今山东历城东北），控制住要道，阻挡汉军对历下的进攻。耿弇率军进逼巨里后，为引诱费邑出战，故意虚张声势，扬言三天后将尽全力攻打巨里城，暗中释放一批俘虏，让他们把这个消息告诉费邑。费邑中计，立即率3万精兵来援。耿弇以3千兵继续围攻巨里，自率主力悄悄埋伏在路旁高坡上，待费邑军到，居高临下，猛扑下来，大破费邑军，斩杀费邑，费敢弃城率残军逃走。汉军乘胜连破费邑40余营，占领济南，随后进逼剧县（今山东昌乐西北）。
剧县是张步的都城，他令其弟张蓝率2万精兵守西安（今山东临淄西北），又从各地拼奏1万余人守临淄，两城相距40里。耿弇认为西安城小而坚，又有2万精兵驻守，不易获胜，乃决定先攻城大兵弱的临淄。但为了迷惑张蓝，耿弇通令全军5日后攻打西安。张蓝侦知此情报，急忙加强防守，日夜不敢懈怠。到第五天深夜，耿弇命全军饱餐一顿，待天明时进攻临淄城。其部将护军荀梁等人争辩，认为应速攻西安。耿弁解释道：“不然。西安闻吾欲攻之，日夜为备；临淄出不意而至，必惊扰，吾攻之一日必拔。拔临淄即西安孤，张蓝与（张）步隔绝，必复亡去，所谓击一而得二者也。若先攻西安，不卒下，顿兵坚城，死伤必多。纵能拔之，（张）蓝引军还奔临淄，并兵合执，观人虚实，吾深入敌地，旬日之间，不战而困。诸君之言，未见其宜”[11]。遂领军攻打临淄，半日即攻克。张蓝闻讯，必中恐慌，放弃西安，退归剧县，汉军唾手而得西安。
张步见自己的军队连战连败，遂亲领张蓝、张弘、张寿3个弟弟及原大彤起义军将领重异，率号称20万的大军进抵临淄大城以东，进攻汉军。耿弇利用张步自认兵多势众，急于求战的心理，先率军出淄水（今山东临淄东），佯为阻击，遇重异所统的前锋后，故意示弱，引兵退入临淄小城内，而让刘歆、陈牧分别列兵于临淄城下。张步军果然认为汉军胆怯，士气高涨，直攻汉军军阵，与刘歆、陈牧军撕杀在一起。耿弇见此，立即率精兵拦腰冲击张步军，大败其军。激战中，流矢射中耿弇的大腿，耿弇用佩刀砍断箭杆，左右无人知晓，直至黄昏，才收军。第二天，耿弁指挥汉军继续与张步军激战，从黎明战至黄昏，杀伤敌兵无数。经过两天的战斗，张步军受到重创。耿弇判断张步必将退兵，遂预先埋伏了伏兵。果然张步率军退走，汉军伏兵骤起，发动猛烈进攻，一直追至钜昧水（今山东寿光东）上，沿途八、九十里到处是张步军的死尸，其辎重2千余辆也为汉军所得。张步逃回剧县后，与兄弟分兵散逃各地。张步奔逃到平寿，耿弇追击而至，张步投降。随后，耿弁又引兵至城阳，迫降了五校起义军余部，这样，齐地也告平定。
对于庐江的李宪，早在建武四年（公元28年）八月，刘秀即派杨威将军马成等将其围困于舒县（今安徽庐江西南）。李宪屡次向汉军挑战，马成均不予理睬，勒兵不战，李宪无计可施。到建武六年（公元30年）正月，城中粮尽，汉军破城，李宪突围逃走，被部下杀死。至此，关东的各个割据势力终于被彻底消灭了，东汉的统治直达大海。
刘秀之所以能在5年之内，消灭刘永等关东割据势力，统一关东地区，除了在战略思想上确立了先近后远、先易后难、先东后西、联陇制蜀、各个击破等正确的指导思想外，在战术指挥上，刘秀及其将领如吴汉、岑彭、耿弇等都表现出了较高的军事指挥水平，使汉军往往能化劣势为优势，变被动为主动，最终消灭对手。在整个关东战场，刘秀对于汉军的部署也极有策略，其主力始终保持对于主要方面的作战，而对于次要方面，对于威胁不大、势力较小的割据势力，或以少量兵力牵制、或采取长期围困的战法，使汉军不致在这些方面消耗过多的有生力量，保证主战场的胜利。在客观上，关东各个割据势力，基本上处于各自守境自保的状态，也给刘秀以优势兵力各个击破战略方针的实施提供了便利条件，这也是刘秀能够统一关东的重要原因之一。