第9章　长寿与抗衰老

健康长寿是人类永恒的追求，也是现代健康医学的终极目标（见第1 章）。美国著名的企业家、风险资本家、PayPal（贝宝）的共同创始人、亿万富翁彼得·蒂尔的长寿目标是活到120 岁。其他高技术亿万富翁的长寿“野心”比他要大很多，例如，俄罗斯互联网“教父”德米特里·伊茨科夫的目标是活10 000 岁，甲骨文的共同创始人拉里·埃里森认为死亡是非正常事件，而谷歌的共同创始人谢尔盖·布林希望有一天能“治愈死亡”［1］。这些科技巨头并非荒诞可笑或极端自负，他们的愿望是基于可根本改变我们对生死认知的最新科学理论，尽管自古以来人类追求永生的愿望目前尚未实现。

历史上没有永生的先例并不能阻止硅谷的最著名科学家们在这方面的追求，例如，彼得·蒂尔已给了高寿基金会350 万美元，该基金会的共同创始人奥布里·德·格里博士的著名观点是人能活1 000 岁，他们资助的非营利研究机构“零衰老策略（SENS）”正在致力于开发能治疗7 种衰老损伤的药物：①细胞丢失；②细胞过度分裂；③细胞非正常死亡；④清除细胞内废弃物；⑤清除细胞外废弃物；⑥线粒体突变；⑦细胞外基质的相互作用。主导思想是将人体看作是一台机器，有可决定机体所有功能的结构，但也可能在任何时间罢工解体。如果能在分子水平和细胞水平恢复这台机器的结构，就可以恢复其功能，进而使机体逆转衰老恢复青春。

每年有500 万美元预算的SENS 项目与谷歌Brin 领导的“治愈死亡”项目Calico 相比，只是一个零头。Calico 项目计划与制药巨头AbbVie 合作注资几十亿美元。谷歌向来以保密著称，但据称它要开发类似于foxo3 的药物，foxo3 是一个与超长寿有关的基因。另外还有一个Glenn 医学研究基金会，它是现代抗衰老创始公司的祖师爷，是由风险投资家保罗·F·格伦在1965年创立的。2007年以来，这个基金会每年颁发60 000 美元的“Glenn”奖金给在抗衰老方面做出重要贡献的研究者个人。Glenn 基金会也在大型研究机构建立抗衰老部门（首先在哈佛大学，之后陆续在MIT、索尔克研究所和梅奥医学中心建立抗衰老研究室），每年向美国衰老研究联合会（一个致力于老年病研究的慈善基金会）注资超过100 万美元［1］。

尽管有了巨额资金投入，但至今尚未实现人类“永生”，其中一个重要原因是引发衰老的机制过于复杂，而我们还远远没有认识到衰老机理的全貌。2013年西班牙科学家Lopez-Otin 等人在Cell 发表的有关衰老的综述中，给出了衰老的9 个主要诱因，包括端粒耗损、表观遗传改变、蛋白质内稳态丧失、营养失调、基因组不稳定性、线粒体功能障碍、细胞老化、干细胞耗竭、细胞间通讯的改变［2］。

2014年美国MIT 的Guarente 教授在Cell 发表的文章，在衰老的诱因中又加入了ROS（活性氧）、炎症和蛋白质糖基化［3］，而2017年8 月法国科学家Ricardo Iván Martínez-Zamudio 等人在Cell 发表的衰老快照中，把发育信号刺激（HGH、IGF-1） 、细胞重编程因子和SASP（衰老相关分泌表型）也纳入衰老的诱因之列［4］。

我们可以把目前对衰老机理的认知归纳如下：①基因组不稳定性/DNA 结构损伤；②端粒耗损；③表观遗传改变 ；④蛋白质内稳态丧失；⑤营养失调/IGF-1；⑥线粒体功能障碍；⑦细胞老化；⑧细胞重编程；⑨干细胞耗竭；⑩细胞间通讯改变/细胞融合；⑪氧化应激/ROS（活性氧） ；⑫SASP/细胞因子/炎症；⑬蛋白质糖基化（AGEs）。

图9.1　衰老的4 个层级

这些衰老标志可进一步归纳为4 个层面（图9.1）：①生物分子结构与功能的变异，包括基因组DNA 变异、端粒耗损、蛋白质内稳态丧失、表观遗传改变和蛋白糖基化/AGEs；②细胞功能紊乱，包括线粒体功能障碍、细胞老化、SASP、干细胞耗竭、ROS/氧化应激、细胞间通讯改变、细胞重编程；③炎症、代谢及内分泌紊乱，包括系统性炎症、营养代谢紊乱、生长激素轴（GH+ IGF-1）、mTOR 途径；④生理功能下降，疾病易感性升高，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、肌肉减少症、代谢综合征、干细胞耗竭相关疾病。

要有效抗衰老，延长健康寿命，就需要有应对上述衰老诱因的策略。下面概要描述健康医学在长寿和抗衰老领域中的应用。