减少DNA 的有害突变与损伤
2016年意大利卡拉布里亚大学的朱塞佩·帕斯利诺等人在《免疫与衰老》杂志上发表的综述，对最近几十年来在遗传学、生活方式和衰老等领域的主流研究工作进行了荟萃分析［18］。他们指出，1990年之前的主流观点是人在出生后衰老就已经开始了，遗传不能控制衰老，基因突变对大多数人的健康寿命和总生存率影响不大，因为我们没有机会选择性地影响在晚年表达的基因。但1990年之后的研究数据表明，遗传变异确实可以影响寿命，随着年龄增大，衰老造成的各种分子损伤不断累积，导致衰弱、残疾和老年病风险大幅增加，此时基因突变对剩余寿命的影响力显著增加。近年来研究人员在一些动物模型中进行了许多实验，尝试寻找影响寿命的各种生化途径以及为这些途径中关键蛋白编码的基因。
一些研究人员根据动物模型的研究数据提出，某些基因具有多种功能，对寿命可能有较大影响。例如，在IGF-1 途径中的基因本来是应对营养的存在或缺失，但也在细胞癌变的转化中发挥重要作用，最终可影响寿命。还有一些基因是程序性死亡或衰老编程，避免出现妨碍年轻新个体替代衰老个体的永生。对长寿的遗传基因研究已从动物模型转向人类，人们开始分析动物的长寿基因是否也与人类寿命有关，特别是分析人基因组中的常见变异是否可影响人类寿命，这是长寿研究中的关键问题之一。
通常采用3 种方式研究常见基因突变是否影响预期寿命：①制作长寿个体家族的生存曲线，与在同一区域出生的人群进行比较。两类人群的生存曲线比较表明，长寿个体的兄弟姐妹在一生中都比普通人群有更大的生存优势；②对长寿家族中不同家族成员的寿命进行比较，分析家庭环境和遗传基因对寿命各有何种影响。百岁老人的哥哥和姐夫都生活在相似的家庭环境中，但他们的遗传基因差异相对较大。对这两类家族成员的寿命比较发现，百岁老人的兄弟姐妹具有生存优势，而在一生中大部分时间都生活在相同家庭环境中的姐夫，不完全存在这种优势，这种差异只能用遗传基因存在差异来解释；③根据同卵双胞胎与异卵双胞胎死亡年龄的比较，来分析遗传基因对寿命的影响。分析结果发现，遗传因素可造成大约25%的人长寿差异，对男性比对女性更重要，在老年时影响更大［18］。这些数据表明，除了遗传因素，家族生活环境也能显著影响预期寿命。
美国斯坦福大学金斯敦教授等人在PLOS Genetics 发表的研究揭示了4 个与细胞分裂、血型和阿尔茨海默病等疾病相关的长寿基因，表明长寿确实与基因有关［19］。
比较和筛查老年人群与年轻人群之间的基因差异，在过去很长一段时间都是长寿基因的基本研究方法，但是这类研究方法可能会漏掉某些重要基因。金斯敦研究团队使用不同的研究方法，只分析影响生命的疾病相关基因，如心脏病和阿尔茨海默病相关基因，因为这些基因的突变，对罹患心脏病和阿尔茨海默病的概率以及患者早逝风险的增加有较大影响。换句话说，这些基因在影响预期寿命的诸多因素中权重较大。金斯敦等人的研究方法，可大大缩小影响寿命的基因筛查范围。
他们从800 个100 岁以上、5 400 个90 岁以上的老年人基因组中，筛选出8 个长寿相关基因。在进一步对1 000 个百岁老人基因组分析之后，最终确定出ABO、CDKN2B、APOE 和SH2B3 这4 个基因属于长寿关键基因。
这4 个长寿关键基因在百岁老人的基因组中比在普通人中更为普遍。例如，ABO 基因决定的O 型血老年人在百岁老人中居多，这些O 型血老年人比其他血型的人患癌症的风险相对较低，而且由于他们的总胆固醇水平较低，患冠状动脉心脏病的风险也较低。CDKN2B 基因在决定细胞持续分裂抑或终止分裂的过程中扮演重要角色，也与细胞衰老进程密切相关。APOE 基因突变是阿尔茨海默病的主要危险因子之一。而果蝇寿命延长与SH2B3 基因有关［19］。
事实上，大多数长寿专家都是把基因组的稳定性作为抗衰老的第一要素。基因组DNA 突变损伤除了提高癌症风险，在维持人类寿命中也有至关重要的作用。许多早衰性疾病，如沃纳综合征（白内障-硬皮病-早老综合征）、儿童早衰症等，都是DNA 损伤累积导致基因组不稳定性增加的后果。衰老时成体干细胞的功能障碍和数量下降的主要原因之一，是细胞内外环境各种毒性因子的共同作用，成体干细胞会随着时间延续不断发生DNA 损伤。在较老的干细胞中，DNA 修复机制无法精准发挥功能，从而引起基因组不稳定性、细胞死亡甚至癌症［20，21］。因此，研究基因组DNA 稳定性便成为长寿研究的首选。
美国哥伦比亚大学的莫斯塔法维等人2017年9 月在PLoS Biology 发表的大型基因研究，分析了215 000 人的基因组DNA。研究目标是阐明通过哪些途径，可以避免与人类寿命有关的基因发生有害突变，可以令人类有效适应环境的变化［22］。他们在鉴定不同年龄组人群的等位基因突变发生频率的研究中，调用了美国和英国大型遗传数据库的数据。除了考虑年龄因素，他们也分析其他与遗传变异有关的因素。
莫斯塔法维等人从大数据研究中，得出了人基因突变与寿命之间相关性的几个结论：①超长寿的人，基因组中等位基因突变的概率较低； ②基因变异中的有害突变，会随着年龄的增加而得到逐步清除；③如果基因组中发生的等位基因突变可推迟生殖时间或青春期发育，这类突变可有利于寿命的延长。
在莫斯塔法维等人分析的800 多万个常见突变中，只发现APOEε4 和CHRNA3 等几种常见基因变异，可显著影响年龄相关死亡率。在70 岁以上妇女的基因组中，阿尔茨海默病风险基因APOE 的突变率以及与重度吸烟相关的CHRNA3 基因突变率很低。总的来看，基因组等位基因的突变率会随着年龄的增长而逐渐变低。
在莫斯塔法维等人研究中还发现，BMI（身体质量指数）、高胆固醇和哮喘等不能实际测量的遗传突变，也会影响某些人群的健康。而在预期寿命较长的人群的基因组中，很难见到诱发这些疾病的基因突变。基因组中不存在这类基因突变的人有明显生存优势，预期寿命更长［22］。
美国的基因组科学家和企业家J. Craig Venter 于2014年成立了一家人类长寿公司，从事衰老和健康遗传学的研究开发。Venter 最著名的工作是他早在2001年便对自己的基因组进行了测序，是自己给自己测序的第一人。他新成立的“人类长寿公司”准备在2020年之前完成100 万人的基因组测序［23］。目前已开始检测测序志愿者的力量、脑量以及心脏中的血量。Venter 认为，通过基因分析，可以在不打开人体的情况下，测量人的任何指标，包括死亡风险。
2017年美国哈佛大学医学院的David A. Sinclair 教授团队在Science 杂志上发表的最新抗衰老研究成果证实，细胞中受损DNA 分子修复的一个关键步骤，可作为一种美国宇航局（NASA）梦寐以求的宇航员基因组DNA 太空辐射损伤的修复方案。NASA 确信，Sinclair 教授团队的这项新技术有助于把宇航员安全送到火星上。
在本书第4 章阐述健康医学基本理论时，将人体细胞中DNA 损伤修复作为自组织修复理论的例证之一。这种自发的DNA 损伤修复能力，会随着年龄的增长而下降。Sinclair 教授的新研究发现，参与人体细胞能量代谢的中间物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是参与DNA 损伤修复过程的一些关键蛋白质复合物的调控因子［24］。
在Sinclair 教授团队进行的放射线照射后小鼠的治疗实验中，使用NAD+前体烟酰胺单核苷酸（NMN）作为治疗药物。研究结果表明，NMN 大大增强了小鼠细胞修复DNA 损伤的能力，7 天之后就无法对辐射小鼠和对照小鼠的细胞差异进行区分。如本章引言所指出的，基因组DNA 损伤不能得到及时修复而导致的基因组不稳定性是衰老的最主要诱因之一，因此能有效修复辐射引发的DNA损伤的NMN，也能有效抗衰老。
Sinclair 教授曾于2003年证明了长寿蛋白SIRT1 与白藜芦醇之间的相关性，但白藜芦醇只能激活SIRT1，而NMN 能够激活所有7 种去乙酰化酶（SIRT1-7），对基因组DNA 的稳定性和健康长寿的影响远超白藜芦醇（图9.3）NMN 是目前最安全、有效的潜在抗衰老药物之一，近期将开始应用NMN 疗法的人体抗衰老临床试验，如果能达到预期终点，有望顺利上市
图9.3 烟酰胺单核苷酸（NMN）可有效修复DNA 损伤
美国宇航局NASA 对NMN 的研究新成果极感兴趣，因为在为期4年的火星登陆期间，如何保持宇航员的身体健康，是一个极为棘手的问题。在目前的几周短期太空任务中，宇航员也会因宇宙辐射导致基因组DNA 不稳定性增加而加速衰老。返回地球后，宇航员会出现记忆丧失、肌无力等衰老症状。如果执行火星任务，在4年的太空飞行中，宇航员身体中5%的细胞会因为基因组DNA 的损伤无法有效修复而死亡，还有大量体细胞会转化为癌细胞，令这些宇航员安全返回地球的可能性微乎其微。
Sinclair 教授认为，儿童癌症幸存者可从他们研发的NMN 疗法中获益。大量数据表明，96%的儿童癌症幸存者会加速衰老，一般到45 岁时会罹患阿尔茨海默病、2 型糖尿病、心血管疾病等慢性病。将NMN 开发成一种抗衰老药物的研究已持续了4年，目前正在健康医学的抗衰老干预中进行深入研究。除了NMN，在健康医学中用于修复DNA 损伤的干预还包括男性/女性基础营养素、免疫提升配方和非激酶抑制剂类小分子化合物（COTI-2）［25］。