减缓干细胞耗竭

在本章第一节提到的西班牙、美国和法国科学家对衰老诱因的综合分析，无一例外都提到干细胞耗竭是衰老的主要根源之一。2015年在Science 杂志上发表的一项研究表明，早衰症是由于组织干细胞的加速耗竭导致的［15］。研究人员使用基因组靶向编辑技术，使人间充质干细胞（MSC）中的WRN 基因发生纯合缺失突变，在实验室成功制造出有早衰特征的MSC。

2016年Nard Kubben 等人使用高通量RNA 干扰筛选和广谱生物成像技术，获得了早衰症儿童干细胞衰老受NRF2 抗氧化信号通路调控的大量数据。这些数据表明，早衰蛋白progerin 与转录因子NRF2 的结合，令后者“锚定”在细胞核膜上，无法正常激活下游抗氧化基因的表达，导致阻断干细胞内的慢性氧化应激（图9.2）。如果在幼儿的正常间充质干细胞中抑制NRF2 的活性，可以造成多种细胞缺陷，加速衰老。而重新激活早衰症患儿间充质干细胞中的NRF2，可以有效逆转细胞的快速衰老［16］。

图9.2　NRF2 抗氧化通路的紊乱可导致早衰症儿童的干细胞衰老

FDA 已经批准使用NRF2 激动剂奥替普拉（Oltipraz），进行治疗脂肪肝和肝纤维化的三期临床试验。Nard Kubben 等人在研究中发现，这种小分子可以逆转早衰症儿童间充质干细胞的衰老进程，并能延缓体内干细胞的耗竭速度［16］。他们的研究结果不仅有助于加深我们对于人类衰老的认识，而且为延缓衰老及防治衰老相关疾病提供了新的靶标和方法。目前奥替普拉（Oltipraz）正在健康医学中的抗衰老实践中发挥积极作用。

Cell杂志在发表Nard Kubben等人研究论文的同时，还配发了一篇《前沿导读》短文，指出progerin 与NRF2 功能相关性的确立，有助于儿童早衰症的靶向治疗。因为定向激活NRF2 除了能降低活性氧和炎症反应，减少血管动脉粥样硬化（儿童早衰症的主要死因）发生的概率，还能改善间充质干细胞内的氧化还原稳态，进一步提高干细胞基因组DNA 的稳定性，从而降低干细胞在体内的耗竭速度甚至逆转衰老，提高早衰症治疗的临床疗效。

2003年在胚胎干细胞内发现了一种名为Nanog 转录的因子，它在维持胚胎干细胞全能性中起重要作用，也可能在对抗早衰症中发挥一定的作用。2016年7 月美国布法罗纽约州立大学的Mistriotis 等人，在Stem Cells 杂志上发表的一项研究表明，Nanog 蛋白可以通过促进血清反应因子（SRF）依赖型基因的表达，使衰老成体干细胞重新获得分化能力，恢复肌动蛋白纤维组织的功能［17］。

人体内未分化的成体干细胞在正常情况下处于静止状态，在一定条件下（如在特定诱导因子的刺激下或在病理状态下）可以再生、更新或分化成器官组织，但是随着进入衰老期，多数成体干细胞都不能发挥正常功能，导致一系列衰老相关疾病的出现。如果能逆转衰老对干细胞的负面影响，重启成体干细胞的正常功能，就有希望对抗或延缓衰老。

Mistriotis 等人在先前的研究中分析了一些位于肠道和动脉的平滑肌细胞，发现随着机体衰老，成体干细胞分化成肌肉的能力大幅下降。在最新研究中，他们将Nanog 基因导入到衰老的成体干细胞之中，发现Nanog 可激活ROCK 和TGF-β 信号通路，并进一步令处于静止状态的肌动蛋白活化。一般成体干细胞在分化成肌细胞的过程中，需要有由肌动蛋白构成的细胞骨架参与。衰老的成体干细胞要恢复正常再生功能，也需要这种细胞骨架所产生的收缩力。从上述数据不难看出，预防动脉堵塞、骨质疏松等老年病，需要有Nanog 基因在静止状态干细胞内的表达，对Nanog 调控作用的深透理解有助于研发延缓衰老进程的方案。

Nanog 不仅有延缓衰老的能力，而且在某些情况下还有逆转衰老的能力。Mistriotis 等人在验证Nanog 功能时采用了三种衰老模型，包括①衰老症患者的细胞；②老年捐赠者的细胞；③培养的衰老细胞。他们在这些模型中发现，Nanog 可在某些情况下逆转衰老。此外在骨骼肌、心肌等其他肌细胞中也观察到，Nanog 可激活血清反应因子（SRF）等许多在肌肉形成过程中起关键调控作用的因子，说明Nanog 在这些细胞中也有抗衰老功效［17］。

在第7 章描述慢病干预时，曾指出干细胞激活素包括多种转录因子，这其中也包括Nanog。在健康医学中常常使用干细胞激活素对抗衰老，实际上相当于尝试一种可以替代或模仿Nanog 效应的药物，这种类似Nanog 的药物可帮助了解在衰老过程中，哪些机能是可以被逆转的，这对于动脉粥样硬化、骨质疏松症、阿尔茨海默病等疾病的防治有重要意义。