对抗细胞老化和SASP（衰老相关分泌表型）
细胞老化是指细胞进入不再增殖或分裂的状态。较老的干细胞会引发细胞老化是因为细胞损伤加剧，细胞再生和修复的能力下降。老化的干细胞会分泌引起炎症和干细胞功能障碍的因子，进一步加剧衰老和疾病的症状［43］。
在年轻生物中，细胞老化可防止受损的细胞增殖，防止癌症，帮助保持细胞稳态平衡。在老年生物中，由于老化细胞受到多重损伤以及缺少清除机制，导致老化细胞不断累积，对组织稳态平衡造成负面影响，导致衰老（图9.6）［44］。
图9.6 细胞老化的影响
老化细胞分泌一些因子主动改变周围环境，这些因子被称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP 包含多种因子，如生长因子、蛋白酶和炎性因子等。这些分泌因子根据其所处的生物环境，或者诱导自身衰老或者促进细胞增殖，具有双向调节作用。
细胞老化有抑制癌症的作用，因此在细胞群体中，老化以一定程度扩散并改变周围其他细胞的行为是有意义的。但如果组织中的一个细胞处于癌症风险之中，很可能其他细胞也处于相同危险之中。老化的细胞越多，相邻细胞越有可能老化。这个过程受“老化相关分泌表型”的驱动，SASP 是老化细胞分泌的信号传导蛋白和其他蛋白的特定组合。
SASP 看上去似乎无关紧要，但老化细胞的出现会对组织整体造成损害，引发可导致退行性衰老的功能失调。负责摧毁老化细胞的免疫系统，在老年时效率低下，导致老化的细胞不断累积，最终对人体造成巨大伤害。理想状况是在清除全部老化细胞的同时，通过医疗技术进行癌症的抑制和治疗，使两种不同的干预并行不悖。这种双功能方法很快会出现，因为所有必要的技术方法都已存在，只需要将癌症治疗中使用的靶向癌细胞杀灭技术，与根据老化细胞特定生化性质进行检测的方法相结合，就可以达到预期效果。
意大利那不勒斯第二大学的塞韦里诺等人详细研究了SASP，以便找出SASP 如何影响干细胞维系成体组织年轻、健康的正常功能，研究数据发表在2014年2 月出版的Cell Death & Diseases 杂志［45］。
细胞老化实际上是细胞周期的永久停滞，在生理学上与衰老和老年性疾病密切相关。老化也被认为是一种限制干细胞再生能力的机制，可保护细胞不发生癌变。通过SASP 激活的特定自分泌/旁分泌途径，使细胞程序性老化得以实现。
塞韦里诺等人发现，在老化的间充质干细胞（MSC）的基本培养基中，含有一组可诱导年轻细胞产生老化应答的分泌因子。为了描绘干细胞的SASP 特征，他们分析了老化MSC 分泌到培养基中的因子，鉴定出启动年轻MSC 老化所必需的关键组分，包括胰岛素类生长因子结合蛋白4 和7（IGFBP4 和IGFBP7）［45］。
上述研究结果提示，新发现的可调节MSC 细胞老化的分泌因子，为防止或减少干细胞老化的负面作用，尽快改进医用干细胞的扩增方法铺平了道路，这对于再生医学和癌症治疗十分重要，也可以使我们更好地了解干细胞老化和衰老的复杂机制。
美国加州Buck 研究所发现细胞老化在帕金森病（PD）的病理性神经退化中起重要作用。如前所述，细胞老化可以是一个抗癌机制，不可逆地阻止处于环境压力中的细胞分裂。老化细胞的独特的生物标志物，是在SASP 过程中分泌炎症化合物。数据显示，在神经星形细胞中的细胞老化可改变大脑环境，促进PD 进展和抑制神经元形成。在老化星形细胞中SASP 因子的水平上升，采取减少老化细胞SASP 的措施也可减轻小鼠模型的帕金森表型。因为细胞老化与年龄有关，所以星形细胞的老化可用来解释为什么PD 的发病取决于衰老的程度［46］。
在健康医学中，一般使用硫化肝素（Heparansulfation）增强免疫力、提高CD4+ T 细胞和巨噬细胞的活性；用INK4a/ARF 来对抗细胞老化和SASP，目前也在尝试使用雷帕霉素。
雷帕霉素最初是从复活节岛的土壤样品中提纯出来的，由于具有很强的免疫抑制作用，被用来减轻器官移植时的免疫排斥。坎皮西等人对体外培养的细胞和小鼠进行的研究发现，雷帕霉素能够通过抑制mTOR 通路，减少衰老细胞分泌的炎症性细胞因子［46］。
许多损伤DNA 的化疗药物会使肿瘤及其微环境发生改变，造成细胞衰老，而衰老的细胞会分泌炎症因子。这些化疗药物的抑癌作用虽然能使肿瘤缩小，但也会因细胞老化使肿瘤周围的组织发炎。这些发炎细胞送出的信号，会反过来促进残余癌细胞的生长。研究人员用雷帕霉素有效阻止了小鼠的癌症复发。他们认为，雷帕霉素对于炎症驱动的肿瘤最有效，所以最好是在这类患者中进行测试。美国Fred Hutchinson 癌症研究中心的Laberge 等人计划使用雷帕霉素与癌标准疗法的组合，进行肿瘤治疗临床试验，希望有针对性地在一些患者中进行疗效检验［47］。
雷帕霉素的间断用药是一种颠覆性的新治疗方式，其理论基础是：炎症回路的形成和重建需要时间。Laberge 等人发现，雷帕霉素会阻断IL-1α 蛋白的合成，进而在转录水平上抑制IL-6，阻止IL-6 蛋白质的产生。雷帕霉素起到了深层次的炎症抑制作用，因为炎症回路需要更多时间来重启。
雷帕霉素的潜能让许多人感到振奋，举例来说，雷帕霉素在去年的一项临床实验中增强了老年人对流感疫苗的应答。不过雷帕霉素也有一些不良反应（尤其是长期用药），它会让人更容易受到感染，而且与高血糖、高血脂的产生有关。我们还没有完全理解为什么用雷帕霉素抑制mTOR 通路能让小鼠延年益寿，但坎皮西等人的研究在这方面提供了新的线索。雷帕霉素使小鼠长寿可能是得益于总体炎症减少，间断用药可以让雷帕霉素在临床得到更广泛的使用［48］。