逆转表观遗传变化
目前很多人认为，包括人类在内的各种哺乳动物的衰老是一个必然过程，每个物种的寿命或多或少是预先程序性设定的。正如在本章前言部分所述，衰老表现在分子、代谢、细胞、组织和个体等不同水平上的正常功能逐步下降，在老年阶段会出现虚弱、对疾病的易感性增高以及死亡概率上升等衰老特征。对于人类而言，衰老是癌症、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等许多疾病的主要风险因素。
衰老的主要标志相互关联，一个衰老相关因素的波动会影响另一个因素。本节涉及的表观遗传学在衰老中的作用，与本章其他几节的主题也相互交叉关联。表观遗传的改变可导致染色体不稳定、DNA 修复异常、基因转录紊乱、RNA 加工异常等与衰老密切相关的变化。剑桥巴布拉汉研究所和欧洲生物信息学研究所的Thomas M. Stubbs 等人，2017年在Genome Biology 杂志发表的研究表明，属于表观遗传修饰的染色体DNA 甲基化是衰老的重要指标［26］。
DNA 甲基化不改变DNA 的核苷酸序列，但却可以改变DNA 的正常表达模式，属于表观遗传修饰的一种。由于DNA 甲基化修饰非常精准，因此可根据人体中任何组织细胞中DNA 的甲基化修饰，以±3.6年的精度预测人衰老程度，堪称表观遗传衰老时钟，是迄今为止预测衰老的最佳生物标志物之一。此外，根据染色体DNA 甲基化分析，还可以给出个体的生物学年龄信息，这是身体功能与年龄匹配度的一项定量指标。例如，患有神经退行性疾病的人，如阿尔茨海默病患者，他们体内的表观遗传衰老时钟，与百岁老人的衰老时钟相比，会走的较快。
斯塔布斯等人对表观遗传衰老时钟如何运行以及时钟的快慢是否可以调节进行了研究。他们首先确定了小鼠的表观遗传时钟，发现根据小鼠基因组DNA 中329个位点的甲基化变化，对小鼠生物学年龄的预测精确度可达±3.3 周。小鼠正常寿命≥3年，人类寿命可达85年，小鼠与人的表观遗传衰老时钟的精准度极其相似。斯塔布斯等人在小鼠9 周龄时，就已检测到表观遗传时钟的变化。鉴于小鼠寿命约为3年，因此使用小鼠进行衰老时钟研究，所需的时间和费用都会大幅减少。
他们在小鼠模型的研究中还发现，某些生活方式的改变会加快衰老时钟的速度从而缩短生命周期。例如，大量数据表明高脂肪饮食对人体健康长寿有负面作用，高脂肪饮食也可加快小鼠衰老时钟的走速。此外，切除雌性小鼠的卵巢可以加快时钟，这种现象也会出现在早期绝经的女性中。
人类表观遗传（DNA 甲基化修饰）衰老时钟的发现，是抗衰老研究领域的一个重大突破，因为这种生物时钟代表了哺乳动物衰老的基本特征。同样值得关注的是，斯塔布斯等人还鉴定出饮食模式等生活方式的改变，会影响衰老时钟的走速，因此在深入理解这种表观遗传时钟的功能与运行机制之后，可以设计特定的饮食或其他健康生活方式，帮助改善人体的衰老状况。
另外，细胞也可通过改变各种蛋白质体内合成速度的DNA 化学修饰等表观遗传改变，来应对因环境因素造成的蛋白质水平变化，诱发某些衰老损伤。
美国斯坦福大学的Lauren N. Booth 教授2016年在Molecular Cell 杂志上发表了一篇有关衰老与表观基因组的综述，论述了表观遗传学变化在衰老进程的哪些关键环节起重要作用，主要包括4 个方面：①最近的研究数据表明，作为衰老诱因之一的表观遗传学/表观基因组变化（包括染色体DNA 甲基化），可在衰老的起始阶段出现［27］；②细胞中染色质的表观遗传标记长期存在，随着衰老的发生发展持续变化，在细胞分裂后仍然保留。这类染色质标记的功能之一，是对衰老诱导的细胞功能障碍产生记忆；③单个转录因子的基因表达调节活性的改变，是决定细胞或组织特性的关键因素之一。在转录调节因子网络中，与年龄有关的变化会对细胞或组织的功能造成负面影响，进而产生衰老表型和疾病；④来自细胞内外环境的信号传递给转录调节因子和染色质修饰分子，这两类分子协同改变细胞的应答，例如对蛋白质稳态压力增加的应答，会导致伴侣蛋白的表达增强。基因表达调节是细胞中各种信号传导途径的枢纽。
在健康医学中，除了需要了解表观遗传衰老时钟的内在机制，更重要的是了解通过调节各种表观遗传修饰酶的活性，是否可改变生命时钟的走速。如果能找到使衰老时钟放慢或倒拨的方法，就有可能恢复细胞、组织乃至整个生物体的年轻态。
例如，一些初步研究表明，使用组蛋白脱乙酰化抑制剂，可恢复组蛋白H4乙酰化，逆转表观遗传变化，有效保护神经功能，避免老化损伤，并可提高机体的防癌/抗癌能力，延长健康寿命。表9-1给出了一些FDA 已批准或正在研发的表观遗传药物，包括DNA 甲基转移酶抑制剂、去乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂等。
表9-1 已获得FDA 批准使用或正在研发的表观遗传药物
（续表）
