消除线粒体功能障碍
线粒体是细胞中的能量工厂，能控制细胞生长并决定细胞生存和凋亡的时间。随着年龄的增长，线粒体会逐渐出现损伤，损伤的线粒体集聚在脑部、肌肉组织和其他器官。当细胞不能及时清除受损的线粒体时，这些线粒体将成为毒性物质并诱发各种不同的疾病［35］。
与衰老相关的线粒体功能障碍包括mtDNA 突变、线粒体生成下降以及电子传递链不稳定造成呼吸链的效率下降，导致电子泄漏，ATP 产生减少。自由基理论认为，老龄时的线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）增加（图9.5）。在ROS低于阈值时，可诱导恢复细胞稳态的生存信号，但在ROS 水平较高时，可进一步加剧线粒体的退行和整体细胞损伤，导致衰老加速 ［36］。
图9.5 线粒体功能障碍与衰老
线粒体周转（mitochondrion turnover）是保持mtDNA 质量和线粒体正常功能的主要途径。线粒体周转包括线粒体生物合成、线粒体动力学和通过选择性自噬去除有功能障碍的线粒体（线粒体自噬，mitophagy）。在衰老时上述几个过程的活性都下降，进入更多的细胞核基因组控制，这可能与细胞核基因组不稳定性同时出现。2014年Azhub I. Gaziev 等人提出，老年时mtDNA 突变和受损线粒体的增加，主要与细胞自噬和线粒体自噬活性的降低有关［37］。
在人进入老年时，体内的细胞累积各种类型的损伤并有可能导致衰老性炎症增加。2016年英国纽卡斯尔大学的Correia Melo 等人发现，如果从衰老或老化的细胞中消除线粒体，这些衰老细胞会变得类似于年轻细胞。他们在实验室进行了一系列人细胞的遗传学实验，成功地从老年细胞中去除了绝大部分线粒体。细胞一般情况下通过线粒体自噬的非正常过程清除线粒体。研究人员“哄骗”细胞使其大规模进入线粒体自噬过程，最终导致老化细胞中的线粒体都被清除。令人惊讶的是，老化细胞在丢失了线粒体之后，炎症分子、氧自由基和属于细胞衰老标志物的特定基因表达，都下降到年轻细胞所具有的水平，并出现了年轻细胞所具有的特征，这意味着老化细胞变得年轻化［38］。老年细胞线粒体释放的天然免疫调节和系统性炎症应答的信号，可促进衰老过程中的炎症，这可能也是从老化细胞中去除线粒体导致细胞年轻化的原因之一。
Correia Melo 等人鉴定出线粒体生物合成，即线粒体自身复制的复杂过程，是细胞衰老的主要驱动因素，这是第一次通过实验证实线粒体是细胞老化所必需的，使我们更接近找到以线粒体为靶标对抗细胞衰老的新治疗方法。
美国弗吉尼亚大学的Rhianna C. Laker 等人2017年在Nature Communications 发表的研究进展表明，骑自行车、游泳、跑步等有氧运动，可促进骨骼肌细胞中线粒体的自噬活性，有效清除受损的线粒体，从而保持肌肉健康，是人得以健康长寿的主要机制之一［39］。
运动能力主要由肌肉的大小和功能决定，肌肉的健康状况是整个身体健康状况的决定因素，是预测人口总死亡率的最佳指标。有氧运动可强化骨骼和肌肉力量，也可以帮助保持正常BMI、改善高血压、舒缓压力、改善心情、提高睡眠质量等，令人更健康。Laker 等人在分子水平上对骨骼肌细胞进行了深入研究，希望找出运动让人健康的细胞分子机理，研究结果表明，运动产生健康促进作用与线粒体密切相关。
中至高强度的有氧运动能够诱导骨骼肌细胞产生线粒体氧化应激，进而增强线粒体自噬的进程，使肌肉细胞能有效清理功能失调或受损的线粒体，维持肌肉健康。
如前所述，细胞自噬是真核生物中细胞内各种蛋白质大分子和细胞器进行周转的重要过程。在这个过程中，自噬囊泡将损坏的蛋白分子或细胞器纳入其中，之后将这些有害的物质送入溶酶体，进入降解循环和重新利用，以满足物质代谢和细胞器更新的需求。有氧运动可以通过促进线粒体自噬，清除骨骼肌细胞中受损的线粒体，而高频率的有氧运动，会持续高效清除受损的线粒体，加快线粒体的周转速度，从而使人体长期拥有高质量线粒体的健康肌肉。
Laker 等人在分子水平的深入研究中进一步发现，有氧运动可刺激骨骼肌细胞内AMPK 激酶对Ulk1 激酶的磷酸化，使后者被激活，进而促进参与清除功能失调线粒体的一系列生物化学反应的进程，使线粒体自噬顺利进行。如果Ulk1激酶基因缺失或不表达，线粒体自噬就会显著减缓或停滞，导致无法有效清除受损或功能失调的线粒体，使骨骼肌的健康水平下降，人体衰老加速。
另外，近期一些重要研究得到的证据表明，包括线粒体自噬、线粒体数目、分裂和融合以及线粒体非折叠蛋白质应答在内的压力应答，以及其他细胞保护所需活性的上调，需要线粒体—细胞核的交互作用，以便使参与线粒体质量控制和代谢的细胞核基因转录被激活［40］，因此线粒体的压力信号传导在健康长寿中也有重要作用。
意大利博洛尼亚大学生物医学和神经运动系的Gianluca Sgarbi 等人对百岁老人的线粒体结构与功能，特别是对线粒体的超级融合、自噬活性上升与细胞生物能量保持的相关性进行了深入分析，总体数据表明长寿的主要特征之一，是通过线粒体成功重塑，确保能产生正常的生物能量。百岁老人可通过增加分子量，使线粒体“肥大”，来弥补线粒体功能缺陷。他们的结论是，线粒体的结构变化可影响其在能量代谢中的作用，从而可使人长寿［41］。
根据上述研究，在健康医学中消除线粒体功能障碍的方法包括①热量限制/节食；②有氧运动；③药物干预。二甲双胍、白藜芦醇、辅酶Q10、N-乙酰胱氨酸（NAC）等药物。
二甲双胍和白藜芦醇是线粒体毒物兴奋剂，可提高氧化磷酸化和能量（ATP）的产生。辅酶Q10、N-乙酰胱氨酸（NAC），以及过氧化锰歧化酶、谷胱甘肽硫氧还原蛋白/过氧还原蛋白、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和细胞色素C等，可清除过量的ROS 和
自由基。
另外，美国洛杉矶加州大学的阿尼尔拉娜等人2017年在Nature Communications 期刊报道，他们发现果蝇体内的Drp1 蛋白在清除受损的线粒体，保证细胞内线粒体质量的过程中发挥重要作用，这种蛋白的水平会随着果蝇年龄的增长而逐渐降低。他们的另一些数据还证实，果蝇细胞中的Atg1 基因产物在Drp1 蛋白使增大的线粒体裂解时，可有效清除裂解后的线粒体。如果细胞中的Atg1 基因缺失，果蝇由于不能及时清除受损的线粒体，会快速进入衰老状态［42］。
阿尼尔拉娜等人目前正致力于研发一种与Drp1 功能类似的药物，通过细胞内线粒体的质量控制，使细胞生理时钟的速度发生改变，达到从整体上提高健康水平和逆转衰老的目的。这项技术有可能在健康医学中广泛使用，为减少人类帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、卒中、心血管疾病等年龄相关疾病的发生率提供新的干预手段，为延长人类健康寿命提供新的解决方案。