临床试验数据稽查核查中的常见问题
临床试验是新药研究开发的必经阶段，是新药上市前评估其安全性与疗效的重要环节，各期临床试验的研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药评价和审批的重要内容和关键依据。目前，国家已经全面开展药物临床试验数据核查工作，凡需申报注册上市的药物必须开展临床试验数据现场核查（赵同香，2017）。因此企业内部怎样做好质量监控，做好有效的稽查，做到早期发现问题，及时纠正错误，就变得尤为重要了。所以有必要把在工作中常见的临床试验执行过程中通过稽查发现的问题，做一个简单的介绍和分析。
（1）知情同意是受试者在得知临床试验所有信息后，确认自愿参加该试验的过程，知情同意书是将这一过程以书面的形式记录在案。知情同意过程及知情同意书常见的稽查发现：①试验方案进行重要修改后，知情同意书没有及时修改。②知情同意书修改后，没有被伦理委员会批准就开始使用。③患者未能及时签署修改后的知情同意书。④知情同意的过程没有记录在原始病历中。⑤知情同意书的内容未能涵盖GCP所规定的所有内容。⑥受试者未签署知情同意书之前，就开始了临床试验。⑦知情同意书并非受试者本人签署，日期并非受试者本人签署。⑧受试者签署了错误版本的知情同意书。
（2）一般情况下，伦理委员会规定了哪些事件需要汇报，并规定了汇报时限。常见的伦理委员报告的稽查发现主要有：①非预期的、相关的严重不良事件未及时汇报伦理委员会。②本中心发生的可能影响受试者安全性的重大方案违背未及时汇报伦理委员会。③因为严重违反GCP而被申办方终止在该临床试验中心的临床试验以后，未及时汇报伦理委员会。④因试验质量问题，被申办方通知该临床试验中心暂时停止入组后，未及时汇报伦理委员会。
（3）在原始资料保存方面，临床试验的重要文件或研究者文件夹遗失；临床试验重要文件记录不完整，如受试者的筛选、入选登记表记录不完整。
（4）关于试验用药品管理的记录，研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，常见稽查发现：①试验用药品的记录不准确，如药品归还记录与实际瓶数、药片数不符。②病例报告表中患者用药记录与试验用药品记录表不符。③试验用药品记录不完整，如缺失一些试验用药品的记录。
（5）参与临床试验的人员的资格认定是受试者权益得到保护的前提。研究者资格认定及授权的常见问题：①研究者资格认定文件缺失，如研究者简历缺失、GCP培训证明缺失、行医执照缺失。②研究者或研究团队主要成员在执行临床试验项目前未被书面授权。
（6）原始病历记录的常见稽查发现：①原始病历记录缺少研究者签字、日期。②不良事件被直接记录在病历报告表中，未见原始病历记录。③受试者用药记录的调整未记录原因。
（7）主要研究者对临床试验的操作和管理常见稽查发现：①主要研究者未履行职责对该临床试验进行监管，如未能提供充足的时间管理该临床试验。②主要研究者未能就监查发现的问题及时了解及解决。
监查和稽查是临床试验质量管理体系中的两个重要部分，他们的目的和作用不尽相同。监查是在临床试验的操作层面上对临床试验质量进行把控，临床试验数据的真实性、完整性有赖于监查。监查是临床试验项目质量保障的第一道防线，监查员应严格按照GCP的相关要求履行职责，监督研究者的试验操作、核查试验数据、确保临床试验按照GCP和相关的法规执行，并对发现的问题及时进行纠正。但这是远远不够的，还需要从系统层面对临床试验质量进行把关。稽查是临床试验项目质量保障的第二道防线。稽查的目的是独立于常规监查或质量控制功能的检查，来评估研究中心对试验方案、SOP、GCP和相关法律法规的依从性。药品监督管理部门如FDA、EMA和国家药品监督管理局发起的检查主要的目的就是要确保申办者提交临床试验数据的质量符合要求以及受试者安全性和利益是否充分得到保护，以确定它们是否遵循法规的要求及标准操作规程。通过稽查和检查对整个临床试验的操作系统和质量管理体系进行检查和评估，对所有发现的问题进行分析和归纳，以期识别出系统性缺陷或不足，从而降低系统性风险，防止系统性错误的发生。所以稽查人员不仅要能够发现临床试验过程中散在的具体的违规事件，还要对临床试验质量管理体系有系统、深入的理解，具备对潜在风险的敏锐识别能力。
（李严 叶飞 李宾）